Курсовая современные макролиды в лечении внебольничной пневмонии

Пневмония — группа различных по этиологии, патогенезу и морфологии острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с внутриальвеолярной экссудацией, выявляемых при физическом и рентгенологическом исследованиях, а также выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией (Российское респираторное общество, 2010 г.). По данным ЦНИИ организации и информатизации здравоохранения МЗ РФ в 2008 году пневмонией переболели 424 457 человек, а в 2009 году — 449 673 пациента [1, 2]. Показатель заболеваемости пневмонией значительно выше у пожилых больных и составляет от 25 до 114 на 1000 человек в год [3].

Пневмонии занимают первое место среди причин летальности от инфекционных болезней и шестое место — среди всех причин летальности [4]. Наиболее часто смертельные исходы наблюдаются при пневмониях тяжелого течения, особенно у социально неблагополучных лиц или у пациентов, имеющих тяжелую сопутствующую патологию [5, 6].

Различают следующие виды пневмонии:

• внебольничная пневмония (домашняя, амбулаторная) — это острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, т. е. вне стационара, диагностированное в первые 48 часов от момента госпитализации [7];
• внутрибольничная пневмония (госпитальная, нозокомиальная) — заболевание, характеризующееся появлением на рентгенограмме «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких и клинических данных, подтверждающих их инфекционную природу (новая волна лихорадки, гнойная мокрота или гнойное отделяемое трахеобронхиального дерева, лейкоцитоз и др.) спустя 48 часов и более после госпитализации [8];
• аспирационная пневмония (при эпилепсии, нарушениях глотания, рвоте) — легочные поражения, возникающие вследствие аспирации (микроаспирации) большего или меньшего количества контаминированного содержимого носоглотки, полости рта или желудка и развитие за этим инфекционного процесса [9];
• пневмонии у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета (при врожденном иммунодефиците, ВИЧ-инфекции, наркомании, хронической алкогольной интоксикации, злокачественных новообразованиях, агранулоцитозе, применении иммуносупрессивной терапии).

Внебольничные пневмонии являются самой многочисленной группой, характеризуются тяжелым течением и высоким риском осложнений, среди которых плеврит, абсцессы и другие гнойно-деструктивные процессы [10].

Все внебольничные пневмонии делятся на следующие группы:

• пневмонии, не требующие госпитализации;
• пневмонии, требующие госпитализации в стационар;
• пневмонии, требующие госпитализации в отделения интенсивной терапии [11].

Факторами риска неблагоприятного течения внебольничных пневмоний являются:

1. Возраст старше 60 лет.

2. Сопутствующие заболевания:

• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• бронхоэктатическая болезнь;
• злокачественные новообразования;
• сахарный диабет (СД);
• хроническая почечная недостаточность;
• застойная сердечная недостаточность;
• хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ);
• наркомания;
• выраженный дефицит массы тела;
• перенесенные цереброваскулярные заболевания.

3. Неэффективность стартовой антибактериальной терапии.

Неотложная госпитализация в отделения реанимации и интенсивной терапии требуется в тех случаях, когда у пациента имеют место признаки тяжелого течения внебольничной пневмонии, к которым относятся:

• частота дыхания более 30 в минуту;
• систолическое артериальное давление (САД) ниже 90 мм рт. ст.;
• наличие двусторонней или многодолевой пневмонической инфильтрации;
• быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких;
• септический шок;
• необходимость введения вазопрессоров;
• острая почечная недостаточность.

Известно, что при внебольничной пневмонии основным возбудителем является пневмококк (Streptococcus pneumoniae) [12], вторым по значимости возбудителем является гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) [13].

Кроме обязательных лабораторно-инструментальных исследований в диагностике внебольничных пневмоний в настоящее время применяются различные шкалы PSI и CURB-65/CRB-65 [14].

С целью определения факторов риска, распространенности, структуры и частоты летальных исходов при пневмонии в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи авторами было проведено ретроспективное исследование, в ходе которого было проанализировано 180 727 карт стационарных больных. Из них 172 420 больных (95,5%) были пролечены и выписаны, 1677 (0,9%) пациентов были переведены в другие ЛПУ, а 6630 больных (3,6%) умерли.

Из числа умерших в исследование было включено 1497 случаев подтвержденной на секции внебольничной пневмонии, которые были разделены авторами на две подгруппы: «Внебольничная пневмония как основное заболевание» (I) включала 97 больных (6,4%) и «Внебольничная пневмония как осложнение основного заболевания» (II) включала 1400 (93,6%) пациентов (рис. 1).

Среди 1497 умерших пациентов с внебольничной пневмонией было 768 мужчин (51,4%) и 729 женщин (48,6%) (рис. 2).

Возрастная структура 1497 пациентов с внебольничной пневмонией представлена на рис. 3. Как видно из данной иллюстрации, большинство больных (43%) были старше 75 лет.

Из 1497 случаев внебольничной пневмонии, закончившейся летальным исходом, в 136 наблюдениях (9%) имело место расхождение клинического и патологоанатомического диагнозов (рис. 4).

По характеру поражения плевропневмония встречалась в 49,4% случаев, очагово-сливная пневмония — в 22,6%, абсцедирующая — в 19,5%, а очаговая — в 8,5% наблюдений.

По локализации чаще встречались двусторонние внебольничные пневмонии — 41 (42,2%). Сводная таблица локализаций поражения легочной ткани при внебольничной пневмонии представлена ниже (табл. 1).

Внебольничная пневмония в 71,1% случаев сочеталась с ХАИ, в 56% случаев — с перенесенными ОНМК, в 24,7% случаев — с ХОБЛ, в 32% наблюдений — с мультифокальным атеросклерозом, в 25,7% случаев — с ишемической болезнью сердца (ИБС), в 20,6% событий — с СД 2-го типа (рис. 5).

Таким образом, в подавляющем большинстве наблюдений внебольничная пневмония вторична, т. е. является осложнением основного или фонового заболевания, отягощает его течение и ухудшает прогноз больных. Полученные авторами данные в случае подозрения на пневмонию диктуют необходимость проведения диагностического поиска, направленного на выявление субстрата для развития воспалительного процесса в легочной ткани. В связи с этим диагностика, а зачастую и лечение внебольничной пневмонии остаются одной из актуальных проблем современной терапии. Выбор антибиотика для лечения пневмонии осуществляется обычно эмпирически. При этом ориентирами для его выбора становятся эпидемиологическая ситуация, предполагаемая чувствительность флоры (табл. 2) и некоторые другие отягощающие факторы [15].

Полусинтетический макролид кларитромицин наряду с аминопенициллинами и респираторными фторхинолонами занимает одно из ведущих мест в терапии внебольничной пневмонии и других инфекционных заболеваний нижних отделов дыхательных путей. Многогранное этиопатогенетическое действие кларитромицина на процесс бактериального воспаления обеспечивает его высокую эффективность, подтвержденную в ряде сравнительных исследований. Антимикробный спектр кларитромицина, включающий S. pneumonia, H. influenza, а также новые пролонгированные формы препарата, определяет его востребованность в терапии данной категории пациентов. При наличии атипичных микобактерий и Pseudomonas aeruginosa кларитромицин применяется в комбинации с другими антимикробными препаратами, значительно повышая эффективность проводимой терапии.

Механизм антимикробного действия кларитромицина обусловлен нарушением синтеза белка в микробной клетке. В результате обратимого связывания с 50 S-субъединицей рибосом и ингибирования реакций транслокации и транспептидации происходит торможение формирования и наращивания пептидной цепи [16]. Основной эффект кларитромицина — бактериостатический, но при высоких концентрациях и низкой микробной плотности в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae препарат оказывает бактерицидное действие. При этом антимикробная активность в отношении данных возбудителей и метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus в 2–4 раза выше, чем у эритромицина [17].

Во многих клинических исследованиях и в результате многолетнего опыта применения выявлена высокая эффективность кларитромицина в терапии инфекций нижних отделов дыхательных путей. Согласно результатам исследования, включавшего 252 пациента с внебольничной пневмонией, 7-дневный курс лечения пролонгированным кларитромицином (1000 мг 1 раз в сутки) оказался столь же клинически эффективным, как и аналогичное по продолжительности назначение левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки). Общая частота эрадикации патогенов (87% и 88% соответственно) и рентгенологического улучшения (95% и 88% соответственно) также не различалась. Оба препарата оказались одинаково эффективными как при типичных, так и при атипичных возбудителях [18].

При тяжелом течении внебольничной пневмонии в условиях стационара более эффективна комбинированная терапия. Это подтверждено многими клиническими наблюдениями. В когортном исследовании с участием 1391 пациента с внебольничной пневмонией установлено, что смертность при лечении комбинацией цефалоспорина III поколения с макролидом в 2 раза ниже, чем при монотерапии бета-лактамом [19]. В другом исследовании показано: комбинация бета-лактама с макролидом эффективнее таковой бета-лактама с фторхинолоном (смертность — 4,9% и 15,0% соответственно) [20].

Независимо от антимикробного эффекта кларитромицин, как и ряд других макролидов, проявляет противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегулирующее действия на уровне респираторной системы. Кларитромицин оказывает модулирующее влияние на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Происходит ингибирование окислительного «взрыва», в результате уменьшается образование высокоактивных соединений, способных повреждать собственные ткани. Ингибируется синтез и/или секреция провоспалительных (интерлейкинов-1, 6, 8, фактора некроза опухоли альфа) и усиливается секреция противовоспалительных цитокинов (интерлейкинов-2, 4, 10) [21].

Таким образом, наличие дополнительных свойств наряду с высокой антибактериальной активностью обеспечивает быстрый регресс симптомов и улучшение состояния пациентов при терапии кларитромицином инфекций дыхательных путей.

Кларитромицин обоснованно занял свою нишу в терапии острых и хронических инфекций респираторного тракта. Он сохраняет одно из лидирующих мест в амбулаторной практике и на фармацевтическом рынке РФ, что обусловлено широким спектром активности, быстрым достижением высоких пиковых концентраций в очаге инфекции и благоприятным профилем безопасности. Лекарственная форма с замедленным высвобождением действующего вещества за счет специального поверхностного слоя и матриксной основы (Клацид СР) идентична по эффективности стандартной, лучше переносится, способствует повышению комплаенса и может рекомендоваться для активного применения. Имеющиеся на сегодня доказательные данные о неантибактериальном действии в совокупности с благоприятными клинико-фармакологическими характеристиками кларитромицина позволяют рассматривать его в качестве адъювантного препарата в терапии многих заболеваний органов дыхания.

Литература

1. Заболеваемость населения России в 2007 г. Статистические материалы Минздравсоцразвития России, 2008 г. 527–572.
2. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации (под ред. А. Г. Чучалина, А. И. Синопальникова). М.: Атмосфера, 2005.
3. Зильбер А. П. Этюды респираторной медицины. М.: Медпресс-информ, 2007.
4. Ewig S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk, and prognosis // Eur Respir Mon. 1997; 3: 13–35.
5. Mira J-P., Max A., Burgel P.-R. The role of biomarkers in community-acquired pneumonia: predicting mortality and response to adjunctive therapy // Critical Care. 2008; 12 (Suppl. 6): S5 1–7.
6. Rodriguez R., Fancher M., Phelps M. An emergency department based randomized trial of nonbronchoscopic bronchoalveolar lavage for early pathogen identification in severe community-acquired pneumonia // Ann Emerg Med. 2001; 38: 357–363.
7. Vardakas K. Z., Siempo I. I., Grammatikos A. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials // CMAJ. 2008; 179 (12): 1269–1277.
8. Drummond M. F., Becker D. L., Hux M. An economic evaluation of sequential i. v./p. o. moxifloxacin therapy compared to i. v./p. o. coamoxiclav with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia // Chest. 2003; 124: 526–535.
9. Landen H., Moller M., Tillotson G. S. Clinical experience in Germany of treating community-acquired respiratory infections with the new 8-methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin // J Int Med Res. 2001; 29: 51–60.
10. Li X., Zhao X., Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae having reduced susceptibility to levofloxacin and moxifloxacin // Antimicrob Agents Chemoter. 2002; 46: 522–524.
11. Marrie T. J., Peeling R. W., Fine M. J. Ambulatory patients with community-acquired pneumoniae: the frequency of atypical agents and clinical course // Am J Med. 1996; 101: 508–515.
12. Sethi S. The role of antibiotics in acute exaсerbation of COPD // Curr Infect Dis Rep. 2003; (5): 9–15.
13. Torres A., Muir J.-F., Corris P. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia // Eur Respir J. 2003; 21: 135–143.
14. Wilson W. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antimicrobic treatment in acute exacerbation of chronic bronchitis // Chest. 2004; 125: (3): 953–964.
15. Bartlett J. G., Dowell S. F., Mandell L. A. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America // Clin Infect Dis. 2000; 31: 347–382.
16. Wozniak D. J., Keyser R. Effects of subinhibitory concentrations of macrolide antibiotics on Pseudomonas aeruginosa // Chest. 2004; 125: 62 S-9 S.
17. Sivapalasingam S., Steigbigel N. H. Macrolides, clindamycin, and ketolides. Pronciples & Practice of Infectious Diseases // Churchill Livingstone, 6 th edition. 2004: 396–417.
18. Kozlov R. S., Sivaja O. V., Stratchounski L. S. 7-years monitoring of resistance of clinical S. pneumoniae in Russia: results of prospective multicenter study (PEHASus) // Proc 45 th ICAAC, 2005, Washington DC.
19. Stahl J. E., Barza M., DesJaidin J. Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Arch Intern Med. 1999; 159: 2576–2580.
20. Martinez J. A., Horcajada J. P., Almela M. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia // Clin Infect Dis. 2003; 36: 389–395.
21. Martinot J. B., Carr W. D., Cullen S. Clarithromycin Once-a-Day Study Group. A comparative study of clarithromycin modified release and amoxicillin/clavulanic acid in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis // Adv Ther. 2001; 18: 1–11.

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
Ж. М. Оралбекова
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: skotnikov.as@mail.ru