Кларитромицин при отите инструкция по применению

Комментарии

Н.В. Белобородова, А.Б. Окатовская
Детская городская больница N13 им. Н.Ф. Филатова. Москва.

Средний отит – распространенное заболевание, наиболее часто требующие назначения антибиотиков. Основные возбудители среднего отита – Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae. У детей старшего возраста также может быть выделен пиогенный стрептококк, у детей дошкольного возраста – хламидии. Макролидные антибиотики активны против этих возбудителей, хорошо переносятся, принимаются перорально, поэтому относятся к препаратам выбора для лечения среднего отита у детей [1, 2, 3, 4]. Традиционно назначается эритромицин. Не так давно были разработаны макролидные антибиотики нового поколения, одним из наиболее удачных представителей которого является кларитромицин.

Кларитромицин отличается от эритромицина возможностью назначения два раза в день вместо четырех, независимостью всасывания от приема пищи, низкой частотой побочных эффектов, сниженной способностью взаимодействовать с другими препаратами и другими положительными свойствами [1]. Кроме того, если эритромицин имеет низкую активность против Haemophilus influenzae, то кларитромицин в печени превращается в метаболит, активный против гемофильной палочки.

Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и ко-тримоксазол (бисептол) достигают умеренных концентраций в полости среднего уха, тогда как концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха у детей, страдающих острым средним отитом, в 3-5 раз выше, чем в плазме крови [2]. Пенициллины и цефалоспорины I поколения могут разрушаться бета-лактамазами гемофильной палочки и других бактерий микрофлоры носоглотки [3, 4]. Поэтому макролиды могут рекомендоваться как лекарственные средства первого выбора, и наибольшее предпочтение имеют новые макролиды, в том числе кларитромицин.

По данным ряда многоцентровых зарубежных исследований суспензия кларитромицина высоко эффективна при остром среднем отите у детей [5, 6]. В контролируемых сравнительных исследованиях [3, 4, 7, 8, 9, 10] кларитромицин не уступал защищенным и незащищенным пенициллинам, цефалоспоринам, другим новым макролидам, а нередко и превосходил некоторые препараты, особенно пенициллины, по эффективности и безопасности.

Приведенные выше преимущества современных макролидов привлекательны, но важно было оценить и проверить их реальную эффективность в отечественных условиях.

Целью настоящей работы было провести исследование эффективности и переносимости кларитромицина при остром среднем отите у детей.

Материал и методы.

Дизайн работы: открытое проспективном контролируемом исследование. У родителей пациентов было получено письменное информированное согласие на участие ребенка в исследовании.

Место проведения исследования: Детская городская клиническая больница N13 им. Н.Ф.Филатова ( главный врач Г.И.Лукин), ЛОР-отделение ( зав. отделением – Л.И. Липилина).

Участвовало 30 детей в возрасте от 1 года до 12 лет, проходивших амбулаторное лечение острого среднего отита. Кларитромицин назначался в суточной дозе 7,5 мг/кг массы, разделенной на два приема

Критерием включения в исследование было наличие хотя бы двухи из следующих симптомомв: выраженная ушная боль, повышение температуры, внезапное снижение слуха, острая оторея при отсутствии наружного отита, наличие жидкости в среднем ухе, а также гиперемия, уменьшение подвижности, выпячивание и потеря “ориентира” барабанной перепонки.

Критериями исключения были хронический средний отит, перфорированная барабанная перепонка, гиперчувствительность к макролидам, почечная недостаточность, заболевания печени, иммунодефицит, расстройство гастроинтестинальной абсорбции, прием препаратов, взаимодействующих с системой цитохрома р-450.

В план исследования входило 4 визита пациента к врачу: до начала исследования, на 3-й день лечения, на 1-й день после окончания приема кларитромицина и через 30 дней после лечения. На каждом этапе проводилось клиническое наблюдение ребенка с оценкой интоксикации, температуры тела, ушной боли, потери слуха, отореи, ринореи, затрудненного носового дыхания, гиперемии зева. Отоскопическое исследование проводилось до начала лечения и через 30 дней после его окончания. Оценивалась гиперемия, инфильтрация, уменьшение подвижности барабанной перепонки, наличие жидкости в среднем ухе. Окончательные итоги лечения подводились на 30 день после отмены препарата. Под эффективностью понимали достижение выздоровления или улучшения, под неэффективностью – отсутствие улучшения или рецидив заболевания.

Условия исследования были максимально приближены к реальным практическим. Так как чаще диагноз острого среднего отита ставит педиатр и назначает антибактериальную терапию, не прибегая к парацентезу, эта манипуляция проводилась только при абсолютных показаниях (3 случая). Во всех остальных случаях парацентез не проводился. В амбулаторных условиях лечение острого среднего отита проводится всегда эмпирически без микробиологического исследования, поэтому определение возбудителя не входило в задачи исследования.

Важным условием исследования был контроль за правильным приемом кларитромицина (соблюдением комплаенса). На 3-й день лечения и в день отмены оценивался объем препарата, оставшегося в бутылочке.

Качественные показатели представлены с указанием стандартного отклонения. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами проверялась с использованием двустороннего точного критерия Фишера.

Результаты и обсуждение.

Все 30 детей (20 мальчиков и 10 девочек) прошли исследование. Одна треть имела возраст от 1 до 3 лет, 11 человек от 3-х до 7 лет и 9 детей были в возрасте от 7 до 12 лет.

Острый гнойный отит был диагностирован в 7 случаях, в 23 – острый катаральный отит. В девяти случаях процесс носил двусторонний характер. У 29 детей присутствовали сопутствующие заболевания (ОРВИ в 20 случаях, аденоиды в 10, фарингит в 1, ларингит в 1).

Эффективность.

По данным обследования с учетом тридцатидневного наблюдения выздоровление или улучшение после лечения было достигнуто у 28 из 30 детей (93,3±4,6%). В двух случаях неэффективности после клинического улучшения возник рецидив воспалительного процесса, что потребовало дополнительной антибактериальной терапии. Эффективность кларитромицина, полученная нами, согласуется с данными других, более масштабных, исследований, где положительный результат был отмечен в 95-99% [5, 6, 7, 10]. Таким образом, кларитромицин обладает высокой эффективностью в лечении острого среднего отита у детей.

Важно отметить, что регресс клинических симптомов острого отита после начала лечения кларитромицином происходил очень быстро (Табл.1). Уже к 3 дню лечения практически у всех детей нормализовалась температура, исчезли интоксикация и боль в ухе.

Табл.1. Динамика частоты встречаемости воспалительных явлений при лечении кларитромицином 30 детей страдающих острым средним отитом (*-p<0,05, **-р<0,001, где р – достоверность различий с частотой до лечения)

&nbsp	До лечения	3 день лечения	1 день после лечения	30 день после лечения
Симптомы отита	&nbsp	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Ушная боль	29	1**	0**	0**
Снижение слуха	14	8	3*	1**
Температура >37	14	1**	0**	0**
Интоксикация	30	2**	0**	1**
Оторея	4	5	2	1
Носоглотка	&nbsp	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Гиперемия зева	28	1**	0**	1**
Слизистое отделяемое из носа	29	22*	1**	1**
Затрудненное носовое дыхание	24	18	3**	3**
Отоскопическая картина	&nbsp	&nbsp	&nbsp	&nbsp
Гиперемия барабанной перепонки	30	–	–	1**
Уменьшение подвижности барабанной перепонки	12	–	–	2*
Инфильтрация	22	–	–	1**
Жидкость в среднем ухе	6	–	–	2

Рис.1. Динамика клинических симптомов острого среднего отита у 30 детей на фоне лечения кларитромицином (*-p<0,05, **-р<0,001)

Рис.2. Динамика воспалительных проявлений со стороны носоглотки у 30 детей на фоне лечения кларитромицином (*-p<0,05, **-р<0,001).

Не менее быстрой была динамика изменений со стороны носоглотки. До начала лечения воспалительные явления со стороны зева или слизистой носа присутствовали у всех пациентов. Гиперемия зева исчезала уже к 3-му дню, а к окончанию лечения практически всех детей перестали беспокоить явления ринита. Это показывает, что у ребенка с клиникой острого отита кларитромицин помогает избавиться не только от отита, но и от сопутствующих заболеваний – синусита, ринита и фарингита, которые обычно сопутствуют острому отиту и являются его патогенетическим фундаментом. По данным многоцентровых исследований эффективность кларитромицина при этих заболеваниях составляет 93,8-97,3% [5, 12].

Оценка результата спустя 30 дней после окончания лечения позволила исключить случаи ложноположительных заключений об эффективности терапии и зафиксировать все случаи рецидива воспалительного процесса или развития воспаления другой локализации. Например, на фоне лечения антибактериальным препаратом может наступить клиническое улучшение состояния ребенка. Однако, если спектр антибактериальной активности препарата был неадекватным, то некоторые из респираторных патогенов могут оказаться в благоприятных условиях для активного роста в бесконкурентных условиях. Такие случаи известны для гемофильной палочки – при лечении эритромицином, или для атипичных возбудителей – после терапии препаратами пенициллинового ряда. В нашем исследовании за 30 дней наблюдения после окончания курса лечения острого среднего отита кларитромицином ни один ребенок не заболел респираторными инфекциями любой локализации. Это косвенно подтверждает, что кларитромицин эффективно элиминировал всех потенциальных респираторных патогенов.

Нежелательные явления.

Токсических побочных реакций или случаев аллергии к кларитромицину не было выявлено ни в одном случае. За период приема препарата ни у одного ребенка не отмечено тошноты или рвоты, что свидетельствует о хорошей переносимоти кларитромицина детьми. По данным литературы одним из отличий новых макролидов от традиционного эритромицина является низкое число расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Метаболиты новых макролидов меньше стимулируют мотилиновые рецепторы, усиливающие тонус и перистальтику кишечника, и, соответственно, реже возникает тошнота, рвота, которые после приема эритромицина наблюдаются в 10-20% случаев [13].

В двух случаях к окончанию курса лечения на миндалинах у детей были обнаружены точечные наложения, расцененные как тонзиллокандидоз. Оба ребенка имели “богатый” антибактериальный анамнез. У одного мать была медсестрой, и различные антибиотики из домашней аптечки часто использовались как средства первой помощи, другой ребенок в анамнезе по поводу частых инфекций дыхательных путей получал ампициллин, бисептол, эритромицин и оспен. Проявления тонзилломикоза в обоих случаях следует расценивать скорее не как побочное действие кларитромицина, а как отражение неблагоприяного исходного фона – колонизации слизистых оболочек грибами вследствие частого употребления антибиотиков без противогрибковой профилактики. В обоих случаях семидневный прием нистатина ликвидировал проявления тонзилломикоза.

У девочки 3 лет на 6 день лечения была отмечена диспепсия. Со слов матери у ребенка практически с рождения имеются клинические и лабораторные признаки дисбактериоза, по поводу которых ребенок неоднократно лечился. В данном случае в связи с жидким стулом участковым педиатром был назначен трехдневный курс бисептола с положительным эффектом. Назвать прием кларитромицина причиной данной диспепсии было бы не совсем правильно. Скорее это индивидуальные особенности функционирования желудочно-кишечного тракта, проявления которых было стимулировано антибактериальной терапией. Таким образом лечение кларитромицином сопровождалось сомнительными нежелательными явлениями в 3 случаях (10±5,5%).

Курс лечения.

Обычно рекомендуемый курс лечения кларитромицином острого среднего отита составляет 10 дней. По данным контролируемых исследований более короткий, пятидневный курс терапии не менее эффективен, но значительно удобнее и экономичнее [1, 10, 11]. Поэтому в нашем исследовании длительность терапии не была жестко регламентирована. При хорошем эффекте терапии кларитромицин отменялся. В результате длительность терапии составила в 20 случаях (у 67% детей) 5 дней, в 7 случаях (23%) 6 дней и в 3 случаях (10%) 7 дней. Длительное наблюдение после окончание терапии показало, что во всех трех группах эффективность лечения была высокой (более 90%).

Оценка оставшегося у родителей объема суспензии кларитромицина на 3 день лечения и в день окончания терапии позволила выявить 5 случаев, когда в первые три дня препарат принимался правильно, но в последние дни терапии было принято на 2-3 дозы меньше, что видимо связано с исчезновением жалоб у ребенка и снижением бдительности родителей. Но и в этих пяти случаях эффект был получен положительный. Высокие концентрации препарата в очаге воспаления создают дополнительный запас прочности на случай не соблюдения пациентами рекомендуемого режима приема.

В целом комплаенс препарата был расценен как высокий. Кларитромицин выпускается в форме сладкой вкусной суспензии, поэтому в процессе исследования ни один ребенок не отказывался от приема. Учитывая, что концентрации препарата в очаге воспаления намного превышают сывороточные, в последнее время в литературе обсуждается возможность применения суточной дозы препарата однократно и еще более коротким курсом терапии [14, 15].

Таким образом кларитромцин обладает высокой эффективностью в лечении острого среднего отита у детей, хорошей переносимостью, удобством приема для пациентов. Препарат может рекомендоваться как средство первого выбора при остром среднем отите у детей.

Литература

1. Белобородова Н.В., Белобородов С.М. Кларитромицин в педиатрии. Рос Вестн Перинаталогии и Педиатрии 1999;44(6):51-60.
2. Gan V.N., McCarty J.M., Chu S.Y., Carr R. Penetration of clarithromycin into middle ear fluid of children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16(1):39-43.
3. Block S.L. Causative pathogens, antibiotic resistance and therapeutic considerations in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997;16(4):449-56.
4. Cohen R. The antibiotic treatment of acute otitis media and sinusitis in children. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27(1-2):35-9.
5. Horst S. Study of the efficacy and toleration of clarithromycin suspension in children with acute otitis media. The Pediatrician 1996;4(27):540-3.
6. Farhat C.K. Use of clarithromicin in respiratory infection in pediatrics. Modern Pediatr 1995;31(2):4-12.
7. Craft J.C., Siepman N., Palmer R.N., Hom R. Treatment of acute otitis media in chidren comparing clarithromycin and amoxicillin suspension. In: Macrolides in New Millenium, Crete 1998;2:4-5.
8. McCarty J., Good C., Renteria A., Siepman N., Craft J.C. Comparative safety of clarithromycin vs amoxixillin/clavulanate or cefaclor in the treatment of acute otitis media in chidren. ICMASK 1996;24-5.
9. Kafetzis D.A., Makaka-Zafiriou C., Bairamis T. Cpmparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin sspension in the treatment of acute otitis media in paediatric patients. Clin Drug Invest 1997;14(3):192-9.
10. Ramet J. A comparative safety and efficacy study of clarithromycin and azithromycin suspensins in the short course treatment of children with acute otitis media. In: Macrolides in New Millenium, Crete 1998;4:26-7.
11. Lebel M.H., Schloss M., Mehra S. A Prospective, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study of a 5-Day Versus 10-Day Course of Clarithromycin Suspension in Canadian Children with Acute Otitis Media. ICMASK 1998;148-9.
12. Still J.G., Palmer R. An evaluation of clarithromycin and penicillin in patients with streptococcal pharyngitis. ICMASK 1996;22-23.
13. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Руководство для врачей. М 1999;145.
14. Langtry H.D., Brogden R.N. Clarithromycin. A review of its efficacy in the treatment of respiratory tract infections in immunocompetent patients. Drugs 1997;53(6):973-1004.
15. Klein J.O. Clarithromycin: where do we go from here? Pediatr Infect Dis J 1993;12(3):148-51.

Содержание

Структурная формула
Латинское название вещества Кларитромицин
Фармакологическая группа вещества Кларитромицин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Характеристика вещества Кларитромицин
Фармакология
Применение вещества Кларитромицин
Противопоказания
Ограничения к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Побочные действия вещества Кларитромицин
Взаимодействие
Передозировка
Меры предосторожности вещества Кларитромицин
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Кларитромицин

Латинское название вещества Кларитромицин

Clarithromycinum (род. Clarithromycini)

Химическое название

6-O-Метилэритромицин

Брутто-формула

C38H69NO13

Фармакологическая группа вещества Кларитромицин

Макролиды и азалиды

Нозологическая классификация (МКБ-10)

A31.9 Инфекция, вызванная Mycobacterium, неуточненная
A56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем
A74 Другие болезни, вызываемые хламидиями
H66 Гнойный и неуточненный средний отит
J01 Острый синусит
J02.9 Острый фарингит неуточненный
J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная)
J04 Острый ларингит и трахеит
J15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae
J18 Пневмония без уточнения возбудителя
J31.2 Хронический фарингит
J32 Хронический синусит
J35.0 Хронический тонзиллит
J37.0 Хронический ларингит
J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
J42 Хронический бронхит неуточненный
K25 Язва желудка
K26 Язва двенадцатиперстной кишки
L01 Импетиго
L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
L73.8.1* Фолликулит
T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Код CAS

81103-11-9

Характеристика вещества Кларитромицин

Полусинтетический антибиотик из группы макролидов.

Белый или почти белый кристаллический порошок, растворим в ацетоне, мало растворим в метаноле, этаноле, ацетонитриле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 747,96.

Фармакология

Фармакологическое действие – антибактериальное, бактериостатическое, бактерицидное.

Связывается с 50S рибосомальной субъединицей микробной клетки и подавляет синтез белка.

При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, биодоступность у здоровых добровольцев — примерно 50%. Пища замедляет абсорбцию, существенно не влияя на биодоступность. У взрослых биодоступность суспензии для приема внутрь и таблеток сходна. У здоровых добровольцев Tmax при приеме внутрь на голодный желудок достигается в течение 2–3 ч. Связывается с белками плазмы. Около 20% принятой дозы сразу окисляется в печени с образованием основного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ОН кларитромицин), который обладает выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae. Биотрансформация катализируется ферментами цитохромного комплекса P450. Стабильные концентрации кларитромицина и его основного метаболита достигаются в течение 2–3 дней. При приеме 250 мг кларитромицина каждые 12 ч Cmax кларитромицина в равновесном состоянии составляет примерно 1–2 мкг/мл, Cmax 14-ОН кларитромицина — 0,6–0,7 мкг/мл; при приеме 500 мг каждые 12 ч Cmax кларитромицина — 2–3 мкг/мл, каждые 8 ч — 3–4 мкг/мл, для 14-ОН кларитромицина Cmax при приеме 500 мг каждые 8–12 ч — до 1 мкг/мл. Кларитромицин и 14-ОН кларитромицин хорошо проникают в жидкости и ткани организма, в т.ч. в легкие, кожу, мягкие ткани, создавая концентрации, в 10 раз превышающие уровень в сыворотке крови. Объем распределения — 243–266 л. T1/2 кларитромицина при приеме 250 мг каждые 12 ч — 3–4 ч, 14-ОН кларитромицина — 5–6 ч; при приеме 500 мг каждые 8–12 ч значения T1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются до 5–7 ч и 7–9 ч соответственно. Выводится почками и с фекалиями. При выведении с мочой: в неизмененном виде — 20–30% (при приеме таблеток 250 и 500 мг 2 раза в сутки) или 40% (при приеме 250 мг в виде суспензии 2 раза в сутки); 14-ОН кларитромицин составляет 10 и 15% выводимых с мочой доз 250 и 500 мг, применяемых 2 раза в сутки соответственно. Примерно 4% дозы 250 мг выводится с фекалиями.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (65–81 год), получавших по 500 мг кларитромицина каждые 12 ч, в равновесном состоянии Cmax и AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина были повышены по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев молодого возраста. Корректировки дозы кларитромицина при применении у пожилых людей не требуется, за исключением случаев тяжелой почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени равновесные концентрации кларитромицина не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, тогда как равновесные концентрации 14-ОН кларитромицина у пациентов с нарушением функции печени были значительно ниже. При нарушении функции печени уменьшение выведения ЛС в виде 14-ОН кларитромицина частично компенсируется увеличением выведения кларитромицина почками, в результате этого величина равновесной концентрации кларитромицина изменяется незначительно и коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек концентрация кларитромицина в плазме, T1/2, Cmax и Cmin, AUC кларитромицина и 14-ОН кларитромицина повышаются. У больных с тяжелым нарушением функции почек (при Cl креатинина менее 30 мл/мин) может потребоваться корректировка дозы.

Активен в отношении многих микроорганизмов, в т.ч. внутриклеточных (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и Chlamydia pneumoniae, Ureaplasma urealyticum), грамположительных — Staphylococcus spp., Streptoсoccus spp. (в т.ч. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae), Listeria monocytogenes, Corynebacterium spp., и грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Neisseria meningitidis, Borrelia burgdorferi, Pasteurella multocida, Campylobacter spp., Helicobacter pylori), некоторых анаэробов (Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus), Toxoplasma gondii, Mycoplasma pneumoniae, микобактерий (Mycobacterium avium complex, включающий Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare).

При введении животным отмечалась гепатотоксичность (в т.ч. у крыс и обезьян при дозах, в 2 раза превышающих максимальную суточную дозу для человека, рассчитанную в мг/м2, а у собак при дозах, сравнимых с ней). Почечная тубулярная дегенерация встречалась у крыс, обезьян и собак при дозах (при расчете в мг/м2), превышающих МРДЧ в 2, 8 и 12 раз соответственно. Тестикулярная атрофия отмечалась у крыс при дозах (в мг/м2), превышающих МРДЧ в 7 раз, у собак — в 3 раза, у обезьян — в 8 раз. Помутнение роговицы наблюдалось при дозах (в мг/м2) выше МРДЧ в 12 раз у обезьян и в 8 раз у собак. Лимфоидное истощение отмечалось у собак при дозах (в мг/м2) выше МРДЧ в 3 раза и у обезьян — в 2 раза.

Эти неблагоприятные эффекты не наблюдались при проведении клинических испытаний кларитромицина.

Не выявлено мутагенного действия кларитромицина в ряде тестов in vitro (тест с сальмонеллами/микросомами млекопитающих, тест доминантных леталей у мышей, микроядерный тест на мышах и др.). При проведении in vitro теста на хромосомные аберрации в одном случае был получен слабый положительный результат, в другом — отрицательный. Результат теста Эймса с метаболитами кларитромицина был отрицательным.

В опытах на самцах и самках крыс, ежедневно получавших кларитромицин в дозах до 160 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше МРДЧ, в мг/м2), не выявлено неблагоприятного действия на эстральный цикл, фертильность, роды, численность и жизнеспособность потомства. Плазменный уровень у крыс после приема доз 150 мг/кг/сут был в 2 раза выше сывороточного уровня у человека.

В исследованиях у обезьян показано, что при приеме доз 150 мг/кг/сут концентрации в плазме в 3 раза превышали наблюдаемые у человека. При приеме внутрь кларитромицина в дозах 150 мг/кг/сут (в 2,4 раза выше МРДЧ, в мг/м2) отмечена гибель эмбрионов, которая объясняется выраженным токсическим действием этой высокой дозы кларитромицина на организм самок.

У кроликов при в/в введении кларитромицина в дозе 33 мг/м2 (в 17 раз выше МРДЧ) отмечалась внутриутробная смерть плода.

Длительных исследований на животных для оценки потенциальной канцерогенности кларитромицина не проведено.

В четырех исследованиях тератогенности у крыс (в трех кларитромицин применяли внутрь, в одном — вводили в/в в дозах до 160 мг/кг/сут в период развития основных органов) и в двух исследованиях у кроликов при приеме внутрь в дозах до 125 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше МРДЧ, в мг/м2) или в/в введении в дозах 30 мг/кг/сут в период с 6-го по 18-й день беременности тератогенного действия кларитромицина не обнаружено. В двух дополнительных исследованиях на другой линии крыс, получавших кларитромицин внутрь примерно в тех же дозах и сходных условиях, продемонстрирована низкая частота развития пороков сердечно-сосудистой системы при дозах 150 мг/кг/сут, полученных в период с 6-го по 15-й день беременности. Плазменные уровни после введения дозы кларитромицина 150 мг/кг/сут были в 2 раза выше наблюдаемых у человека. Наблюдалось развитие волчьей пасти при введении крысам в дозах 500-1000 мг/кг/сут в период с 6-го по 15-й день беременности. У обезьян при приеме кларитромицина внутрь в дозе 70 мг/кг/сут (примерно равна МРДЧ в мг/м2) отмечалась задержка развития плода (при этом плазменные уровни в 2 раза превышали таковые уровни у человека).

Применение вещества Кларитромицин

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит), нижних отделов дыхательных путей (бронхит, в т.ч. обострение хронического бронхита, пневмония, атипичная пневмония), кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, импетиго, раневая инфекция), средний отит; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (эрадикация Helicobacter pylori в составе комбинированной терапии), микобактериоз (в т.ч. атипичный, в сочетании с этамбутолом и рифабутином), хламидиоз.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в т.ч. к эритромицину и другим макролидам), порфирия, одновременный прием цизаприда, пимозида, астемизола, терфенадина (см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению

Почечная и/или печеночная недостаточность, новорожденные и дети до 6 мес (безопасность применения не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода при отсутствии альтернативной подходящей терапии (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Если беременность наступила в период лечения кларитромицином, пациентка должна быть предупреждена о возможном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (кларитромицин и его активный метаболит проникают в грудное молоко, безопасность применения при кормлении грудью не установлена).

Побочные действия вещества Кларитромицин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, тревожность, страх, инсомния, ночные кошмары, шум в ушах, изменение вкуса; редко — дезориентация, галлюцинации, психоз, деперсонализация, спутанность сознания; в единичных случаях — потеря слуха, проходящая после отмены ЛС; имеются сообщения о редких случаях парестезии.

Со стороны органов ЖКТ: нарушение функций ЖКТ (тошнота, рвота, гастралгия/дискомфорт в животе, диарея), стоматит, глоссит, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха; редко — псевдомембранозный энтероколит; имеются сообщения о редких случаях развития гепатита; в исключительных случаях наблюдалась печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): редко — тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния), лейкопения; крайне редко — удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, в т.ч. желудочковая пароксизмальная тахикардия, трепетание/мерцание желудочков.

Со стороны мочеполовой системы: имеются сообщения о редких случаях увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови, развитии интерстициального нефрита, почечной недостаточности.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), анафилактоидные реакции.

Прочие: развитие устойчивости микроорганизмов; в редких случаях — гипогликемия (на фоне лечения пероральными гипогликемическими средствами и инсулином).

Взаимодействие

При одновременном приеме с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином возможно удлинение интервала QT, развитие сердечных аритмий (желудочковая пароксизмальная тахикардия, фибрилляция, трепетание/мерцание желудочков). Одновременное использование кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина вызывало у некоторых пациентов острую эрготаминовую интоксикацию, проявляющуюся периферическим вазоспазмом и дизестезией. Кларитромицин увеличивает концентрацию в крови (усиливает эффекты) ЛС, метаболизирующихся в печени при участии ферментов цитохрома P450: варфарина и других непрямых антикоагулянтов (имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о том, что в случае комбинации с пероральными антикоагулянтами кларитромицин может потенцировать их эффект, в случае совместного применения необходимо тщательно контролировать ПВ), карбамазепина, теофиллина, астемизола, цизаприда, триазолама, мидазолама, циклоспорина, дигоксина, фенитоина, алкалоидов спорыньи и др. (при одновременном применении рекомендуется измерять их концентрацию в крови). При одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин) возможен острый некроз скелетных мышц. Кларитромицин снижает клиренс триазолама (повышает его фармакологические эффекты с развитием сонливости и спутанности сознания).

При одновременном применении внутрь кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов снижались равновесные концентрации зидовудина. При приеме 500 мг кларитромицина дважды в день AUC зидовудина в равновесном состоянии уменьшалась в среднем на 12% (n=4). Индивидуальные значения варьировали от снижения на 34% до повышения на 14%. Ограниченные данные, полученные у 24 пациентов, которые принимали кларитромицин за 2–4 ч до приема внутрь зидовудина, свидетельствуют, что равновесная концентрация зидовудина (Cmax) была повышена примерно в 2 раза, без изменения AUC. Одновременное применение кларитромицина и диданозина у 12 ВИЧ-инфицированных больных не приводило к статистически значимым изменениями фармакокинетики диданозина.

При одновременном приеме кларитромицина и ритонавира (n=22) увеличивалась AUC кларитромицина (на 77%) и уменьшалась AUC 14-ОН кларитромицина (на 100%). В связи с этим кларитромицин можно применять в обычных дозах (но не выше 1 г/сут) у пациентов с нормальной функцией почек, получающих ритонавир. Однако у больных с почечной недостаточностью дозу кларитромицина уменьшают при Cl креатинина 30–60 мл/мин на 50%, менее 30 мл/мин — на 75%.

Одновременное применение 200 мг флуконазола ежедневно и 500 мг кларитромицина 2 раза в день у 21 здорового добровольца вызывало повышение равновесных Cmin и AUC кларитромицина на 33 и 18% соответственно, при этом равновесная концентрация 14-ОН кларитромицина не изменялась.

Возможно развитие перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, а также линкозамидов (линкомицином и клиндамицином).

При ежедневном приеме 500 мг кларитромицина каждые 8 ч в комбинации с омепразолом 40 мг у здоровых добровольцев повышались значения фармакокинетических параметров омепразола в равновесном состоянии: плазменная концентрация (Cmax) — на 30%, AUC0–24 — на 89%, T1/2 — на 34%. Значение pH в желудке в течение 24 ч было 5,2 при приеме одного омепразола и 5,5 при совместном приеме омепразола с кларитромицином. При совместном приеме повышались плазменные уровни кларитромицина и его активного метаболита — для кларитромицина: Cmax — на 10%, Cmin — на 27%, AUC0–8 — на 15%, для 14-ОН кларитромицина: Cmax — на 45%, Cmin — на 57%, AUC0–8 — на 45%; концентрации кларитромицина в тканях и слизистой желудка при одновременном приеме также были повышены.

Совместное применение кларитромицина и ранитидина висмута цитрата приводило к повышению плазменной концентрации ранитидина (на 57%), висмута (на 48%) и 14-ОН кларитромицина (на 31%), эти эффекты не были клинически значимыми.

Передозировка

Симптомы: нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боль в животе), головная боль, спутанность сознания.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны.

Меры предосторожности вещества Кларитромицин

С осторожностью назначают на фоне препаратов, метаболизирующихся в печени (рекомендуется измерять их концентрацию в крови).

Кларитромицин модифицированного высвобождения противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), таким пациентам назначают кларитромицин быстрого высвобождения в таблетках.

Необходимо учитывать возможность развития перекрестной устойчивости между кларитромицином и другими антибиотиками из группы макролидов, линкомицином и клиндамицином. При длительном или повторном применении препарата возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). В случае тяжелой, длительной диареи, которая может указывать на развитие псевдомембранозного колита, необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Перейти

Торговые названия

Источник