Ведущее показание к назначению глюкокортикоидов при пневмонии
Глюкокортикостероиды и нестероидные препараты при воспалении легких.Пролиферация активированных Т-лимфоцитов CD4+, 45RO эффективно блокировалась кортикостероидами, а клетки памяти (CD4+, 45RO+) в 100 раз менее чувствительны к действию кортикостероидов. Возможно, таков механизм развития резистентности к кортикостероидам при хроническом воспалении, когда длительная избыточная стимуляция Т-клеток антигенами за счет персистирующей инфекции индуцирует их резистентность к кортикостероидам. Кортикостероиды способствуют генерации эффекторных Т-клеток, секретирующих большие количества противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-4, хотя количества секретируемых IL-5 и IFNy снижаются. Блокирующее действие кортикостероидов на синтез IL-5 и IFNy полезно при лечении острого воспаления. Усиленно продуцируемый при этом IL-10 работает как природный супрессор иммунного ответа, вызывая снижение экспрессии МНС 2 класса, пролиферации антиген-специфических Т-клеток, угнетая продукцию провоспалительных цитокинов и усиливая продукцию IL-1 рецепторного антагониста моноцитами. При атопических реакциях в легких скапливается повышенное количество IL-4, IL-5 -продуцирующих Т-клеток. При лечении преднизолоном больных бронхиальной астмой в Т-клетках БАЛ отмечено снижение количества тРНК для IL-4 и IL-5 и повышение – для IFNy. Успех лечения атопических вариантов воспаления кортикостероидами зависит от супрессии продукции Т-клетками ТН2 – цитокинов. Разное влияние кортикостероидов на ТН1 и ТН2 может быть связано с различиями между этими субпопуляциями клеток по количеству рецепторов для кортикостероидов, по их аффинности. Эти параметры контролируются цитокинами: комбинация IL-2 и IL-4 снижает аффинность кортикостероидных рецепторов, повышает их количество и снижает ингибирующий эффект кортикостероидов на пролиферацию Т-лимфоцитов. IFNy оказывает прямо противоположное действие на кортикостероидные рецепторы.
Резистентность к кортикостероидам может развиться в случае дифференцировки ТНО в отсутствие IL-4 и в присутствии высокой концентрации IFNy. – активные ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак), которые наиболее эффективны при остром воспалении; Разные препараты из группы NSAIDs различаются по способам угнетения продукции простагландинов. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу путем ацетилирования. Кроме того, аспирин блокирует тромбоксан А2 – тромбоцит-аггрегирующий фактор, с чем связано его применение для профилактики тромбообразования. Угнетение циклооксигеназы ведет к активизации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, что ведет к избыточной продукции лейкотриенов. Единственный из всех препаратов группы NSAIDs – индометацин ингибирует непосредственно фосфолипазу А, что ведет к угнетению продукции и простагландинов, и лейкотриенов. Салицилаты, азапропазон, фенилбутазон в качестве дополнительного механизма противовоспалительного действия проявляют способность ингибировать продукцию супероксидных радикалов и связывать их в качестве скавенджеров. Кроме того, эти и другие препараты из группы NSAIDs проявляют способность ингибировать процессы рекрутирования гранулоцитов и моноцитов в очаг воспаления, секрецию и активность протеолитических лизосомных ферментов, процессы синтеза протеогликанов и глюкозамингликанов в соединительной ткани. В последние годы были выявлены неоднозначные эффекты препаратов группы NSAIDs в отношении цитокиновой регуляторной сети. Синтезированы препараты нового поколения NSAIDs: ромазарит, тенидап, приномид, которые способны ингибировать продукцию IL-1 и его активность. Вместе с тем, препараты, ингибирующие продукцию простагландинов, могут усиливать продукцию IL-1, которая находится под негативным контролем PGE,. Кроме того, угнетение циклооксигеназного пути и сопутствующая активизация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием препаратов группы NSAIDs имеют в качестве следствия избыточную продукцию лейкотриенов, среди которых LTB4 может усиливать IL-1-ответ моноцитов/макрофагов. В последние годы были обнаружены новые простагландин-независимые механизмы действия препаратов группы NSAIDs. В частности, было показано, что высокие дозы салицилатов могут ингибировать активность фактора транскрипции NFkB в лимфоидных клетках и макрофагах. Фактор транскрипции NFkB в цитоплазме клеток находится в неактивной форме за счет связи с ингибитором IkB-cc. После стимуляции клеток TNF-cc ингибитор 1кВ-сс фосфорилируется, распадается и освободившийся фактор транскрипции NFkB перемещается в ядро, что ведет к экспрессии многих генов, контролирующих продукцию многих медиаторов воспаления, включая адгезионные молекулы и цитокины. Агенты, блокирующие NFkB/ IkB-cc – сигнальный путь, способны ингибировать многие воспалительные процессы. В эндотелиальных клетках аспирин ингибирует NFkB – зависимую индукцию VCAM-1 и Е-селектина, снижая тем самым статичную адгезию моноцитов на эндотелии. Салицилат натрия ингибирует TNF-cc -индуцированную транслокацию NFkB, так как ингибирует фосфорилирование 1кВ-сс-белка, что ведет к его стабилизации. При этом салицилат натрия ингибирует TNF-cc-индуцированное повышение уровней экспрессии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, на экспрессию которых не влиял индометацин, т.е. этот эффект не зависит от ингибиции циклооксигеназ. – Вернуться в оглавление раздела “Пульмонология.” Оглавление темы “Лечение воспаления легких.”: |
Источник
Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.
Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.
На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.
Действие в организме
Противовоспалительное
Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.
Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.
Подавление иммунитета
Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.
Обмен веществ
Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.
Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.
Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.
Липидный обмен. Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.
Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.
В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.
Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.
Кровь
Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.
Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.
Противострессовое действие
Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях.
Действие на другие гормоны
Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.
Виды препаратов
На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:
- от 8 до 12 часов, короткого действия: гидрокортизон, кортизон;
- от 18 до 36 часов, средней продолжительности: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон;
- от 36 до 54 часов, длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.
Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.
Применение
Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.
Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.
При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.
Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.
Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.
Формы препаратов
Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.
В лечении заболеваний дыхательной системы используются ингаляционные формы (Симбикорт, Пульмикорт, Серетид). Так как их применение обычно длительно, они сделаны так, чтобы оказывать минимальное системное действие.
Для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний суставов производят препараты для внутрисуставного введения (Дипроспан, Кенолог). Они высвобождаются медленно и действие 1 инъекции на сустав может быть достаточно долгим.
Мази (Синафлан), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.
Нежелательные эффекты:
1. На начальных этапах приема:
- плохой сон;
- эмоциональная возбудимость;
- избыточный аппетит, прибавка в весе.
2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:
- гипертоническая болезнь;
- повышенный уровень сахара и риск диабета;
- язвы пищеварительной системы;
- акне.
3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:
- кушингоид;
- подавление работы надпочечников;
- ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
- остеонекроз;
- миопатия;
- плохое заживление при травмах.
4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):
- остеопороз;
- катаракта;
- атеросклероз;
- задержка роста у детей;
- жировая дистрофия печени.
Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов.
Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.
Противопоказания
Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.
Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:
- декомпенсированный сахарный диабет;
- симптомы психических заболеваний;
- обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
- выраженный остеопороз;
- тяжелая гипертония;
- тяжелая сердечная недостаточность;
- активная форма туберкулеза;
- системные микозы и грибковые поражения кожи;
- острые вирусные инфекции;
- тяжелые бактериальные заболевания;
- первичная глаукома;
- беременность.
Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.
Литература:
- Клиническая фармакология : уч. пособие / под ред. Н. В. Изможеровой; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург : Издат-во УГМУ, 2018. — 108 с.
- Борисова Е.О. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ//Лечебное дело 2007 №3
Источник
Глюкокортикоидная терапия при болезнях легких
Ведущие пульмонологи Ростова — На — Дону
Ануфриев Игорь Иванович пульмонолог — Доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии Ростовского государственного медицинского университета, заведующий отделением пульмонологии Ростовского государственного медицинского университета.
Боханова Елена Григорьевна — Заведующая терапевтическим отделением, кандидат медицинских наук, врач высшей категории, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней РостГМУ, врач-пульмонолог.
Киртанасова Людмила Николаевна — врач — пульмонолог высшей квалификационной категории.
Редактор страницы: Глюкокортикоидная терапия при болезнях легких: Турбеева Е.А.
***********************
Книга «Болезни органов дыхания Том 1.» (Автор Н.Р. Палеева).
В последние годы глюкокортикоиды широко применяются при заболеваниях органов дыхания. В связи с этим актуальными являются вопросы рационального их использования.
Как известно, из коры надпочечников млекопитающих и человека выделены в кристаллическом виде кортизол (гидрокортизон) , кортизон, кортикостерон, относящиеся к группе 11, 17-оксистероидов. Создан ряд синтетических аналогов природных глюкокортикоидов, оказывающих выраженное влияние на углеводный и, белковый обмен и в меньшей степени на обмен электролитов и воды. Синтетические глюкокортикоиды медленнее инактивируются, что существенно увеличивает продолжительность их действия. Так, если биологическая активность кортизона в плазме крови составляет 80 мин, гидрокортизона—110 мин, то синтетические дериваты (преднизон, триамцинолон, бетаметазон) сохраняют активность значительно дольше [Starka L. et а 1., 1985] .
Определение судьбы глюкокортикоидов в организме — чрезвычайно сложная задача. Активность эндогенных или поступающих извне (синтетических) гормонов зависит от многих факторов, наиболее важными из которых являются способность стероидных препаратов комплексироваться со специфическим белком транскортином, чувствительность цитоплазматических и ядерных рецепторов эффекторных тканей к глюкокортикоидам и функциональное состояние печени, участвующей в инактивации гормонов. Наряду с этим следует учитывать, что в физиологических условиях уровень глюкокортикоидов в плазме крови значительно меняется в течение суток (циркадные изменения).
Глюкокортикоиды являются патогенетическими лекарственными средствами. В связи с этим назначение их должно зависеть не столько от нозологической формы, сколько от особенностей механизмов развития патологического процесса. В последние годы значительно расширился перечень заболеваний, при которых могут быть показаны глюкокортикоиды, однако назначение их в каждом конкретном случае означает для врача решение важной проблемы. Известно, что слишком позднее применение глюкокортикоидов может резко осложнить течение заболевания и привести к необратимым последствиям вплоть до угрозы жизни больного. Наряду с этим далеко не всегда удается предвидеть отрицательное воздействие глюкокортикоидов на организм, в том числе на эндокринную систему, играющую первостепенную роль в поддержании гомеостаза [Elisova К., Сеrpоhorsky М., 1985].
Диапазон метаболических и тканевых эффектов глюкокортикоидов чрезвычайно широк. При лечении заболеваний органов дыхания используется в первую очередь противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное и антипролиферативное действие этих препаратов. Противовоспалительный эффект реализуется благодаря их стабилизирующему влиянию на цитоплазматические мембраны лейкоцитов, лаброцитов и эндотелиальных клеток, вследствие чего тормозится освобождение лизосомальных ферментов, играющих важную роль при воспалительных процессах. Торможение активности гиалуронидазы (снижение проницаемости капилляров, экссудативного компонента воспаления), предупреждение реакции антиген — антитело с уменьшением образования гистаминоподобных субстанций и чувствительности эффекторных тканей к аллергическим реакциям обусловливают антиаллергическое действие глюкокортикоидов. Большие дозы препаратов дают иммуносупрессивный эффект, оказывая катаболическое действие на белок вилочковой железы, лимфатических узлов, селезенки. Наряду с этим глюкокортикоиды действуют и антипролиферативно, в частности тормозят пролиферацию фибробластов, угнетают их функциональную активность.
Исходя из особенностей механизма действия глюкокортикоидов, эти лекарственные средства можно применять при следующих заболеваниях легких: бронхиальной астме, астматическом и обструктивном бронхите, экзогенных аллергических альвеолитах, эозинофильных пневмониях, затяжном течении острой пневмонии, легочных васкулитах (некротизирующие ангииты), других аутоиммунных заболеваниях легких, гранулематозах (саркоидоз легких, гистиоцитоз X) и др,
Однако необходимо еще раз подчеркнуть, что кардинальный вопрос — назначать или не назначать глюкокортикоиды — должен решаться с учетом не только нозологической формы, но в первую очередь особенностей заболевания. Другими словами, глюкокортикоиды следует назначать в тех случаях, когда проявления ведущего патогенетического механизма болезни (воспалительный, аллергический, аутоиммунный) становится чрезмерными.
Наиболее часто показанием к назначению глюкокортикоидов в пульмонологии является синдром бронхиальной обструкции. Эффективность стероидных гормонов в данном случае пытаются объяснить, высказывая более или менее вероятные гипотезы. В частности, предполагают, что глюкокортикоиды повышают чувствительность гладких мышц бронхиального дерева к эндогенным катехоламинам и таким образом косвенно обеспечивают расслабление бронхиальной мускулатуры. В соответствии с другой гипотезой глюкокортикоиды замедляют распад эндогенных катехоламинов. Несомненно, этим не исчерпывается механизм действия глюкокортикоидов, так как бронхиальная проходимость улучшается благодаря и другим сторонам их действия (противовоспалительное,1 противоаллергическое и т.д.).
Лечебные дозы глюкокортикоидов зависят от таких факторов, как тяжесть и острота патологического процесса, наличие сопутствующих заболеваний, масса тела, пол и возраст больного и др. Максимальная эффективность глюкокортикоидной терапии может быть достигнута при соблюдении следующих условий:
Рациональный выбор препарата. Дексаметазон следует применять в тех случаях, когда в течение короткого времени необходимо получить противовоспалительный эффект, который у этого препарата в 7 раз выше, чем у преднизолона, и в 35 раз выше, чем у кортизона. Тем не менее дексаметазон ошибочно назначают больным гранулематозами (саркоидоз, гистиоцитоз X), фиброзирующими альвеолитами и при других патологических процессах, при которых уже с самого начала ясно, что предстоит длительное лечение. Выраженное угнетающее влияние дексаметазона на лимфоидную ткань, кортикотропную функцию гипофиза следует считать противопоказанием к назначению этого препарата при заболеваниях, требующих длительного лечения. Широкое применение в клинической практике получил преднизолон. Однако при длительном назначении следует учитывать, что ульцерогенное действие его сильнее, чем других глюкокортикоидов. Наиболее пригодным для длительного лечения является кенакорт, ульцерогенное действие которого выражено в значительно меньшей степени, чем таковое преднизолона и его аналогов. Минимальная минералокортикоидная активность кенакорта по сравнению с другими препаратами позволяет назначать его больным с недостаточностью кровообращения, периферическими отеками сердечного и почечного происхождения. Кенакорт является препаратом выбора и при сопутствующей артериальной гипертензии. Препарат выгодно отличается от преднизолона более высокой противовоспалительной активностью и менее выраженным влиянием на углеводный обмен, поэтому при сопутствующем сахарном диабете назначение его наиболее целесообразно. Пожалуй, единственной нежелательной особенностью кенакорта, несколько ограничивающей его применение, является более выраженное, чем у преднизолона, катаболическое действие. Об этой его особенности следует помнить при назначении кенакорта больным с синдромом миастении.
Аналогом кенакорта, обладающим пролонгированным действием, является кеналог, который, однако, не получил широкого применения при заболеваниях легких. По-видимому, это объясняется трудностью достаточно оперативного изменения доз кеналога при улучшении или ухудшении состояния больного, а также более выраженным его угнетением функции коры надпочечников.
Источник