Сульфаниламиды при лечении пневмонии у
Сульфаниламиды – противомикробные средства, производные
амида сульфаниловой кислоты (белый стрептоцид). Их
открытие подтвердило предвидение П.Эрлиха о возможности селективного поражения
микроорганизмов цитотоксическими веществами резорбтивного действия. Первый
препарат этой группы пронтозил (красный стрептоцид) предупреждал гибель
мышей. зараженных десятикратной летальной дозой гемолитического
стрептококка.
На основе молекулы сульфаниламида во второй половине 30-х годов было
синтезировано много других соединений (норсульфазол, этазол, сульфазин, сульфацил
и др.). Появление
антибиотиков снизило интерес к сульфаниламидам, однако клинического значения они
не потеряли, в настоящее время широко используются
“долгодействующие” (сульфапиридазин, сульфален и др.) и особенно комбинированные препараты (ко-тримоксазол и
его аналоги, в состав которых помимо сульфаниламида входит триметоприм).
Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия (грамположительные и
грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторые простейшие – возбудители малярии
и токсоплазмоза, патогенные грибы – актиномицеты и др.).
Сульфаниламиды делятся на следующие группы:
1. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте и быстро
выводящиеся почками: сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол),
сульфадимидин (сульфадимезин), сульфакарбамид
(уросульфан ).
2. Препараты, полностью всасывающиеся в желудочно- кишечном
тракте, но медленно выводящиеся почками
(долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин),
сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.
3. Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и действующие
в просвете кишечника: фталилсульфатиазол (фталазол),
сульфагуанидин (сульгин),
фталилсульфапиридазин (фтазин), а
также сульфаниламиды, конъюгированные с салициловой
кислотой – салазосульфапиридин, тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.
4. Препараты для местного применения: сульфаниламид (стрептоцид),
сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра
(сульфаргин)- последний, растворяясь, высвобождает ионы серебра,
обеспечивающие антисептический и противовоспалительный эффект.
5. Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с сульфаметоксазолом
или сульфамонометоксин с триметопримом
(сульфатон), являются также противомикробными средствами с широким спектром
действия.
Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно- кишечном тракте,
применяются для лечения системных инфекций; третья – для лечения кишечных
заболеваний (препараты не всасываются и действуют в просвете пищеварительного
тракта); четвертая – местно, а пятая (комбинированные препараты с триметопримом)
эффективно действуют при инфекциях дыхательных и мочевыводящих путей,
желудочно-кишечных заболеваниях.
Механизм действия. Сульфаниламиды вызывают бактериостаз . Они являются
конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты (ПАБК), необходимой
микроорганизмам для синтеза фолиевой кислоты: последняя в коферментной форме
(дигидрофолиевой, тетрагидрофолиевой кислот) участвует в образовании
пуриновых и пиримидиновых оснований, обеспечивающих рост и развитие
микроорганизмов. Сульфаниламиды близки по химическому строению к ПАБК и поэтому
захватываются микробной клеткой вместо ПАБК. В результате останавливается синтез
фолиевой кислоты. Клетки человека не способны синтезировать фолиевую кислоту
(она поступает с пищей), чем и объясняется избирательность антимикробного
действия этих препаратов. Сульфаниламиды не влияют на бактерии, сами образующие
ПАБК. В присутствии гноя, крови, продуктов разрушения тканей, содержащих большое
количество ПАБК, препараты не эффективны. Лекарственные средства, которые в
результате биотрансформации образуют ПАБК (новокаин, дикаин), являются
антагонистами сульфаниламидов.
Комбинированные препараты: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), сульфатон, в
состав которых, кроме сульфаниламидных препаратов (сульфаметоксазол, сульфамонометоксин), входит триметоприм, являются высокоактивными
антибактериальными средствами. Триметоприм, ингибируя редуктазу дигидрофолиевой кислоты, блокирует ее
переход в активную тетрагидрофолиевую кислоту. Поэтому при введении
комбинированных сульфаниламидных препаратов тормозится не только синтез фолиевой
кислоты, но и ее превращение в активный кофермент (тетрагидрофолат). Препараты обладают бактерицидной активностью в
отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Основной путь введения сульфаниламидов – через рот. В тонком кишечнике они
быстро и полно всасываются (кроме утяжеленных препаратов – фталазол,
фтазин, салазосульфаниламиды, назначаемых при кишечной
инфекции), в крови связываются с белками плазмы, а затем, постепенно
освобождаясь из связи, начинают проявлять противомикробное действие,
антимикробной активностью обладает только свободная фракция. Почти все
сульфаниламиды хорошо проходят тканевые барьеры, в том числе гепатогематический,
гематоэнцефалический, плацентарный. В печени биотрансформируются, часть
выделяется в желчь (особенно долгодействующие, с успехом поэтому применяемые при
инфекциях желчевыводящих путей.
Основной путь биотрансформации сульфаниламидов – ацетилирование. Ацетилированные метаболиты теряют антибактериальную
активность, плохо растворимы, в кислой среде
мочи могут образовывать кристаллы, которые повреждают или закупоривают
почечные каналы. При инфекции мочевых путей назначают
сульфаниламиды, малоацетилирующиеся и выделяющиеся с мочой в
свободной форме (уросульфан, этазол).
Другой путь биотрансформации – глюкуронидация. Большинство
долгодействующих препаратов (сульфадиметоксин,
сульфален) теряют
активность, связываясь с глюкуроновой кислотой. Образующиеся
глюкурониды хорошо растворимы (отсутствует опасность кристаллурии).
Однако их назначение в раннем возрасте весьма опасно, так как функциональная
незрелость глюкуронилтрансферазы (катализатор глюкуронидации) приводит к
накоплению сульфаниламида в крови и интоксикации. Выделяются сульфаниламиды и
продукты их биотрансформацин главным образом с мочой. При заболевании почек
экскреция замедляется – могут возникнуть токсические эффекты.
Несмотря на выраженную избирательность действия, сульфаниламидные препараты
дают многочисленные осложнения: аллергические реакции, поражение паренхиматозных
органов (почек, печени), нервной системы, крови и кроветворных органов. Частое
осложнение – кристаллурия как результат кристаллизации сульфаниламидов и их
ацетилированных метаболитов в почках, мочеточниках, мочевом пузыре. Выпадая в
осадок, они образуют песок, камни, раздражающие почечную ткань, закупоривающие
мочевые пути и приводящие к почечным коликам. Для профилактики назначают
обильное питье, снижают кислотность мочи (для подщелачивания мочи назначают
цитраты или гидрокарбонат натрия). Очень эффективно использование комбинаций,
состоящих из 2-3 сульфаниламидов (вероятность кристаллурии снижается в 2-3
раза).
Осложнения со стороны крови проявляются цианозом,
метгемоглобинемией, гемолитической анемией, лейкопенией,
агранулоцитозом.
Цианоз развивается вследствие блокады карбоангидразы эритроцитов, это
затрудняет отдачу углекислоты и оксигенирование гемоглобина. Угнетение
активности пероксидаз и каталаз способствует накоплению в эритроцитах перекисей
и последующему окислению железа гемоглобина (метгемоглобин). Эритроциты,
содержащие сульфагемоглобин, теряют осмотическую стойкость и
лизируются (гемолитическая анемия).
В костном мозге под влиянием сульфаниламидов может наблюдаться повреждение
кровообразующих клеток, что приводит к развитию
агранулоцитоза, анемии апластического характера.
Образование клеточных элементов крови происходит при обязательном участии
фолиевой кислоты, которую организм получает с пищей, либо в качестве продукта
жизнедеятельности сапрофитной микробной флоры кишечника: сульфаниламиды при
длительном применении угнетают сапрофитные микроорганизмы кишечника, а если при
этом имеет место недостаточное поступление фолиевой кислоты с пищей, то может
возникнуть апластическая анемия.
Возникновение лейкопении объясняется блокадой цинксодержащих ферментов,
которые в большом количестве содержатся в лейкоцитах. Имеет значение и
непосредственное токсическое влияние сульфаниламидов на лейкоциты, как
производных анилина.
Действие сульфаниламидов на центральную нервную систему проявляется в виде
головокружений, головных болей, замедления реакций, депрессии. Возможны
поражения периферической нервной системы в виде невритов, полиневритов
(гиповитаминоз В1, нарушение ацетилирования
холина).
Сульфаниламиды, особенно бактрим, нельзя назначать беременным женщинам, так
как эти препараты обладают тератогенным действием, создают опасность для
внутриутробного развития плода. Кормящие женщины не должны принимать
сульфаниламиды, так как они выводятся с молоком.
Хотя значение сульфаниламидов для клинической практики в последнее время
снизилась из-за большого количества устойчивых штаммов, комбинированные
препараты по-прежнему широко применяются: высокая антибактериальная активность,
медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений.
Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных
путей (бронхиты, отиты, синуситы),
ко-тримоксазол
назначают больным СПИДом при пневмоцистной пневмонии, которая
является основной причиной смерти таких пациентов.
При местном применении надо помнить; что препараты действуют только в чистой
ране, так как присутствие гноя, некротических тканей, крови содержит большое
количество ПАБК, что тормозит антибактериальную активность сульфаниламидов.
Поэтому надо предварительно обработать рану, промыть перекисью водорода и
другими антисептиками, а затем наносить препарат. Кроме того, сульфаниламиды
тормозят образование грануляций, поэтому в период заживления раны их надо
заменить другими местными средствами.
Источник
СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
СОВРЕМЕННАЯ АНТИМИКРОБНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. Руководство для врачей
Антибактериальные препараты
Сульфаниламиды являются одним из старейших классов антибактериальных препаратов. За последние десятилетия они утратили свое значение и имеют очень ограниченные показания к применению. Сульфаниламиды по активности значительно уступают современным антибиотикам и в то же время характеризуются высокой токсичностью. Большинство клинически значимых бактерий в настоящее время устойчивы к сульфаниламидам.
Сульфаниламиды практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие между ними заключается в фармакокинетических свойствах, из которых наиболее существенными являются периоды полувыведения (табл. 8).
Таблица 8. Классификация сульфаниламидов
* В скобках приведены основные торговые названия.
ОБЩИЕ СВОЙСТВА
Механизм действия
Бактериостатический эффект сульфаниламидов основан на структурном сходстве с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности микроорганизмов. В средах, где имеется много ПАБК (гной, очаг тканевого распада), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с образованием ПАБК.
Спектр активности
Изначально были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные кокки, грамотрицательные палочки (Е.соli, P.mirabilis и др.), однако в настоящее время они приобрели устойчивость.
Сульфаниламиды сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных плазмодиев.
Природная устойчивость характерна для энтерококков, синегнойной палочки и анаэробов.
Фармакокинетика
Хорошо всасываются в ЖКТ (кроме неабсорбируемых), особенно при приеме натощак в измельченном виде. Хорошо распределяются в организме, проникают через ГЭБ (лучше всех сульфазин). Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой и желчью.
Нежелательные реакции
- Аллергические реакции. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
- Диспептические явления.
- Кристаллурия при кислой реакции мочи.
Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым раствором. - Гематотоксичность: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
- Гепатотоксичность.
Лекарственные взаимодействия
Сульфаниламиды усиливают действие непрямых антикоагулянтов и пероральных антидиабетических препаратов за счет вытеснения их из связи с белками плазмы.
Показания
- Нокардиоз.
- Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
- Тропическая малярия, устойчивая к хлорохину (в сочетании с пириметамином).
Противопоказания
- Возраст до 2 месяцев, так как сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с белками плазмы и могут вызывать ядерную желтуху (исключение – врожденный токсоплазмоз).
- Тяжёлые нарушения функции печени.
- Почечная недостаточность.
ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
«СУЛЬФАНИЛАМИД»
Стрептоцид
Один из первых антимикробных препаратов сульфаниламидной структуры, от которого произошло название всего данного класса. Сейчас не используется ввиду низкой эффективности и токсичности.
СУЛЬФАДИМИДИН
Сульфадимезин
Несколько менее токсичен, чем «сульфаниламид». На протяжении долгого времени был наиболее популярным сульфаниламидом в России. За рубежом практически не использовался в связи с низкой активностью.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – 1-я доза – 1,0-2,0 г, затем по 0,5-1,0 г каждые 4-6 ч за 1 ч до еды.
Дети старше 2 месяцев
Внутрь – 100-200 мг/кг/сут в 4-6 приемов за 1 ч до еды.
Формы выпуска
Таблетки по 0,25 г и 0,5 г.
СУЛЬФАКАРБАМИД
Уросульфан
По активности близок к сульфадимидину. Наиболее высокие концентрации препарата создаются в моче. Ранее применялся при инфекциях МВП, сейчас не используется.
СУЛЬФАДИАЗИН
Сульфазин
Более активен, чем другие сульфаниламиды, так как меньше связывается с белками плазмы (10-20%) и вследствие этого создает более высокие концентрации в крови. Лучше, чем другие сульфаниламиды, проникает через ГЭБ, поэтому предпочтителен при токсоплазмозе.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – 1-я доза – 1,0-2,0 г, затем по 0,5-1,0 г каждые
4-6 ч за 1 ч до еды. При нокардиозе до 8-12 г/сут.
Дети старше 2 месяцев
Внутрь – 100-150 мг/сут в 4 приёма за 1 ч до еды.
Форма выпуска
Таблетки по 0,5 г.
СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ
Имеет среднюю степень связывания с белками плазмы (65%). Хорошо проникает в различные органы и ткани. Т1/2 – 12 ч. Входит в состав комбинированного препарата «ко-тримоксазол».
СУЛЬФАМОНОМЕТОКСИН
СУЛЬФАДИМЕТОКСИН
СУЛЬФАМЕТОКСИПИРИДАЗИН
Сульфапиридазин
Обладают сходными фармакокинетическими свойствами. Для них характерна высокая степень связывания с белками плазмы (96%) и длительный Т1/2 (24-48 ч). При применении данных препаратов довольно часто, особенно у детей, развиваются синдромы Стивенса-Джонсона или Лайелла.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – в 1-й день 1,0-2,0 г, в последующие – 0,5-1,0 г в один прием за 1 ч до еды.
Дети старше 2 месяцев
Внутрь – в 1-й день 25-50 мг/кг, в последующие – 12,5-25 мг/кг за 1 ч до еды.
Форма выпуска
Таблетки по 0,5 г.
СУЛЬФАЛЕН
Сульфаниламид сверхдлительного действия (Т1/2 – 80 ч). Так же, как и препараты длительного действия, часто вызывает синдромы Стивенса-Джонсона или Лайелла. У детей не применяется.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – в 1-й день 1,0 г, в последующие по 0,2 г в один прием, либо 2,0 г один раз в неделю за 1 ч до еды.
Форма выпуска
Таблетки по 0,2 г.
СУЛЬФАДОКСИН/ПИРИМЕТАМИН
Фансидар
Сульфадоксин по свойствам близок к сульфалену. Комбинация сульфадоксина с антиметаболитом пириметамином используется для профилактики и лечения малярии.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – 3 таблетки однократно.
Дети старше 2 месяцев
Внутрь – до 1 года: 1/4 таблетки, 1-3 года: 1/2 таблетки, 4-8 лет: 1 таблетка, 9-14 лет: 2 таблетки, однократно.
Назначается во время еды.
Форма выпуска
Таблетки, содержащие по 0,5 г сульфадоксина и 0,025 г пириметамина.
ФТАЛИЛСУЛЬФАТИАЗОЛ
Фталазол
Практически не всасывается в ЖКТ. Создает высокие концентрации в просвете кишечника. Раньше широко использовался при кишечных инфекциях, в том числе при шигеллезе. В настоящее время большинство штаммов шигелл и других возбудителей кишечных инфекций устойчивы.
СУЛЬФАДИАЗИН СЕРЕБРА
Дермазин
Препарат для местного использования. При его применении в результате диссоциации медленно высвобождаются ионы серебра, оказывающие антимикробное действие, которое не зависит от содержания парааминобензойной кислоты в месте применения. В связи с этим он сохраняет активность при проникновении в экссудаты и некротизированные ткани.
Активен против многих возбудителей раневых инфекций – стафилококков, синегнойной палочки, кишечной палочки, протея, клебсиелл и грибов Candida.
Нежелательные реакции
Жжение кожи и зуд. Иногда отмечается транзиторная лейкопения (при длительном применении на больших поверхностях).
Показания
- Ожоги.
- Трофические язвы.
- Пролежни.
Форма выпуска и дозировка
Крем 1%, наносится тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в день.
На фоне сокращения использования сульфаниламидов широкое распространение получили комбинированные препараты, содержащие сульфаниламид в сочетании с триметопримом. Последний является антиметаболитом фолиевой кислоты и обладает медленным бактерицидным действием. По антимикробному спектру близок к сульфаниламидам, но активность в 20-100 раз выше.
Комбинации триметоприма с сульфаниламидами характеризуются бактерицидным эффектом и широким спектром активности, включая микрофлору, устойчивую ко многим антибиотикам и обычным сульфаниламидам. Следует отметить, что наблюдаемый in vitro синергизм компонентов в клинических условиях не подтвердился, и действие комбинированных препаратов обусловлено главным образом наличием триметоприма. Поэтому при терапии инфекций дыхательных путей триметоприм эквивалентен по эффективности комбинации сульфаниламид/триметоприм, но лучше переносится.
Наиболее известным препаратом из данной группы является сульфаметоксазол/триметоприм (ко-тримоксазол). Другие препараты не имеют перед ним никаких преимуществ и сейчас практически не применяются.
Основными проблемами при использовании ко-тримоксазола является сохранение высокого потенциала к развитию тяжелых аллергических реакций, свойственных сульфаниламидам (синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла), и широкое распространение устойчивости микрофлоры. Резистентность к ко-тримоксазолу в России (1998-2000 гг.) составляет у S.pneumoniae более 60%, H.influenzae и внебольничных уропатогенных штаммов E.coli – около 27%, нозокомиальных штаммов E.coli – около 30%, шигелл – около 100%.
СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ/ТРИМЕТОПРИМ (КО-ТРИМОКСАЗОЛ)
Бактрим, Септрин, Бисептол
Представляет собой сочетание 5 частей сульфаметоксазола (сульфаниламид средней продолжительности действия) и 1 части триметоприма.
Спектр активности
| Грам(+) кокки: | стрептококки, кроме БГСА;стафилококки, включая PRSA и некоторые штаммы MRSA (в высоких дозах). |
| Грам(-) кокки: | менингококки, M.catarrhalis. |
| Грам(-) палочки: | энтеробактерии – E.coli, сальмонеллы, клебсиеллы и др.; шигеллы, как правило, устойчивы; бруцеллы; H.influenzae, H.ducreyi; неферментирующие бактерии – B.cepacia, S.maltophilia. |
| Нокардии. Токсоплазмы. Пневмоцисты. |
Не действует на энтерококки, синегнойную палочку, гонококки и анаэробы.
Фармакокинетика
Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ, хорошо распределяется в организме, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, внутреннем ухе, моче, предстательной железе. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек мозга. Выводится преимущественно с мочой. T1/2 сульфаметоксазола – 10-12 ч, триметоприма – 8-10 ч.
Нежелательные реакции
- Крапивница.
- Синдром Стивенса-Джонсона.
- Синдром Лайелла.
- Гиперкалиемия.
- Асептический менингит (чаще у пациентов с коллагенозами).
- Диспептические явления (тошнота, рвота), диарея.
Показания
- Пневмоцистная пневмония (лечение и профилактика при СПИДе).
- Внебольничные инфекции МВП (при уровне резистентности E.coli в регионе менее 15%).
- Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез) в регионах с низким уровнем резистентности.
- Стафилококковые инфекции (препарат второго ряда).
- Инфекции, вызванные S.maltophilia, B.cepacia.
- Нокардиоз.
- Бруцеллез.
- Токсоплазмоз.
Дозировка
Взрослые
Внутрь – при инфекциях легкой/средней степени тяжести по 0,96 г каждые 12 ч; для профилактики пневмоцистной пневмонии – 0,96 г один раз в день.
Внутривенно капельно – при тяжелых инфекциях (включая вызванных S.aureus, S.maltophilia, B.cepacia) 10 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2-3 введения; при пневмоцистной пневмонии – 20 мг/кг/сут в течение 3 недель.
Дети старше 2 месяцев
Внутрь – при инфекциях легкой/средней степени тяжести
6-8 мг/кг/сут (по триметоприму) в 2 приёма; для профилактики пневмоцистной пневмонии – 10 мг/кг/сут в 2 приёма в течение 3 дней каждую неделю.
Внутривенно капельно – при тяжелых инфекциях (включая пневмоцистную пневмонию) – 15-20 мг/кг/сут в 3-4 введения.
Формы выпуска
Таблетки по 0,12 г (0,1 г сульфаметоксазола, 0,02 г триметоприма), 0,48 г (0,4 г сульфаметоксазола, 0,08 г триметоприма) и 0,96 г (0,8 г сульфаметоксазола, 0,16 г триметоприма).
Сироп 0,2 г сульфаметоксазола и 0,04 г триметоприма/5 мл. Раствор в ампулах: 0,4 г сульфаметоксазола и 0,08 г триметоприма/5 мл.
СУЛЬФАМОНОМЕТОКСИН/ТРИМЕТОПРИМ
Сульфатон
Препарат, по основным характеристикам близкий к ко-тримоксазолу. В 1 таблетке содержится 0,25 г сульфамонометоксина (сульфаниламид длительного действия) и 0,1 г триметоприма.
Дозируется аналогично ко-тримоксазолу, но в 1-й день назначают ударную (удвоенную) дозу – взрослым по 2 таблетки 2 раза в день.
Следует помнить о высоком риске развития синдромов Стивенса-Джонсона или Лайелла за счет наличия сульфамонометоксина.
СУЛЬФАМЕТРОЛ/ТРИМЕТОПРИМ
Лидаприм
По основным характеристикам сходен с ко-тримоксазолом. Состоит из сульфаметрола (сульфаниламид средней длительности действия, близкий к сульфаметоксазолу) и триметоприма в соотношении 5:1.
Формы выпуска
Таблетки по 0,12 г (0,1 г сульфаметоксазола, 0,02 г триметоприма), 0,48 г (0,4 г сульфаметоксазола, 0,08 г триметоприма) и 0,96 г (0,8 г сульфаметоксазола, 0,16 г триметоприма); суспензия, 0,2 г сульфаметоксазола и 0,04 г триметоприма/5 мл; раствор в ампулах: 0,8 г сульфаметоксазола и 0,16 г триметоприма/250 мл.
Адрес этой страницы: https://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0114.shtml
Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56
Источник