Причина гиперурикемии при первичной подагре

Последние годы отмечается повышенный интерес к изучению подагры. В первую очередь это обусловлено высокой медико-социальной значимостью заболевания. Подагра считается наиболее частой причиной развития артрита [1]. Число больных увеличивается из года в год [2], особенно в развитых странах. Так, согласно эпидемиологическим исследованиям, проведенным в Великобритании [3–5], с 1975 по 1993 г. распространенность подагры возросла с 2,6 до 9,5 случая на 1000 населения.

Подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в разных органах и тканях, а также развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [6, 7]. Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена. Она образуется в результате цепочки превращений: гипоксантин – ксантин – мочевая кислота.

Накопление кристаллов мочевой кислоты приводит к клиническому дебюту болезни – острому подагрическому приступу. Это происходит тогда, когда кристаллы уратов осаждаются в синовиальной жидкости.

В синовиальной жидкости кристаллы фагоцитируются нейтрофилами, вследствие чего активируются содержащие NALP3 (криопирин) инфламмасомы [8] и во внеклеточную среду высвобождается интерлейкин 1-бета. В результате развивается воспалительный процесс, для которого характерны сильная боль, покраснение, гипертермия и припухлость [9].

В связи с тем что гиперурикемия – один из важнейших патогенетических механизмов и проявлений подагры, ее коррекция считается неотъемлемой составляющей успеха в лечении подагры [7, 10].

Антигиперурикемическая (уратснижающая) терапия проводится с целью достижения целевого сывороточного уровня мочевой кислоты менее 360 мкмоль/л (для больных тяжелой тофусной подагрой – менее 300 мкмоль/л). Благодаря этому уменьшаются накопление уратов, размер тофусов и, как следствие, сокращается частота приступов подагры [7].

Эффект уратснижающей терапии очевиден в отношении лабораторных параметров, но не в отношении клинических показателей. Последние сложнее поддаются оценке. Согласно результатам одного из последних крупных обзоров, посвященных терапии подагры, уратснижающая терапия уменьшает риск развития острого подагрического артрита с достаточной степенью доказательности только через год от ее начала и не влияет на риск развития приступов подагры в первые шесть месяцев (табл. 1) [11–21]. В значительной степени это объясняется тем, что снижение уровня мочевой кислоты после приступа может происходить самостоятельно, а применение уратснижающих препаратов способно активировать выход кристаллов мочевой кислоты из депо с последующим обострением.

Длительный прием антигиперурикемических препаратов связан с риском развития нежелательных реакций (НР) и, следовательно, дополнительными расходами на лечение. Поэтому при рецидивирующих приступах эксперты Американского колледжа терапевтов [22] рекомендуют назначать уратснижающую терапию с осторожностью.

Тем не менее в большинстве рекомендаций указывается, что уратснижающая терапия относится к важным методам лечения [7, 10, 23]. Таковая является обязательной при упорном рецидивирующем течении заболевания, особенно при тофусной форме, поскольку может эффективно и радикально изменить прогноз даже в самых тяжелых случаях [24].

В настоящее время существует несколько антигиперурикемических препаратов (по данным Государственного реестра лекарственных средств) (табл. 2). Однако на российском фармацевтическом рынке пока не представлены урикозурические препараты, повышающие выведение мочевой кислоты почками, и препараты уриказы (уратоксидазы), катализирующие процесс окисления мочевой кислоты до аллантоина. Несомненно, это ограничивает возможности применения персонифицированного подхода к лечению.

Препаратами первой линии при подагре по-прежнему остаются ингибиторы ксантиноксидазы вследствие высокой эффективности, способности полностью контролировать течение заболевания, улучшать качество жизни пациентов, относительно доступной стоимости [7, 10, 24, 25].

Наиболее широко применяемым препаратом данной группы является аллопуринол. Опыт его использования при подагре насчитывает несколько десятилетий (зарегистрирован в 1966 г. в США) [26].

Однако применение аллопуринола может быть ограничено по ряду причин: низкий процент достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке при назначении малых доз, высокий риск неэффективности при клинически значимом уменьшении скорости клубочковой фильтрации, низкая приверженность терапии [24, 27–29]. Приблизительно 5% пациентов не переносят аллопуринол [30]. Кроме того, такая терапия ассоциируется с риском развития редких, тяжелых и потенциально опасных для жизни НР, в частности синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу с летальностью до 25% [31]. Особенно высок риск развития тяжелых НР у пациентов с нарушением функции почек [32]. Немаловажную роль в этом играет стартовая доза препарата [33].

В связи со сказанным выше особого внимания заслуживает препарат фебуксостат – cелективный ингибитор ксантиноксидазы (в России зарегистрирован под двумя торговыми марками – Аденурик [34] (компания «Берлин-Хеми/А. Менарини», Германия) и Азурикс [35] (АО «Фармацевтическое предприятие „Оболенское“»)).

Фебуксостат – производное 2-арилтиазола. Это сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы. Селективное ингибирование ксантиноксидазы (как окисленной, так и восстановленной формы) приводит к снижению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

Фебуксостат был произведен японской фармацевтической компанией Teijin в 1996 г. [38], зарегистрирован в Евросоюзе в 2008 г. [39], в США – в 2009 г. [40], в Российской Федерации – в 2016 г. [41].

По фармакодинамическим характеристикам фебуксостат существенно отличается от аллопуринола [36, 37]. Он подавляет две формы ксантиноксидазы, и это действие более стойкое и сильное, в том числе за счет образования высокоаффинных связей. Препарат обладает высокой селективностью – в терапевтических концентрациях не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов. Речь, в частности, идет о гуаниндезаминазе, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазе, оротат-фосфорибозилтрансферазе, оротидин-монофосфатдекарбоксилазе или пурин-нуклеозидфосфорилазе.

При подагре препарат назначается перорально в дозе 80 мг/сут, при необходимости она может быть увеличена до 120 мг/сут.

Высокая эффективность фебуксостата доказана в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) и открытых наблюдениях. Результаты четырех больших исследований продемонстрировали его эффективность при подагре – РКИ FACT [16], РКИ APEX [17], открытое исследование EXCEL – продленная фаза исследований FACT и APEX [18], РКИ CONFIRMS [19]. Описание исследований и их результаты представлены в табл. 3. Во всех исследованиях фебуксостат в стандартной дозе 80 мг по эффективности был сопоставим или превосходил аллопуринол в дозе 300 мг. Частота НР и серьезных НР на фоне такой терапии была одинаковой.

Аналогичный результат получен в 2014 г. в РКИ продолжительностью 28 недель. В исследовании сравнивали эффективность, а также безопасность фебуксостата и аллопуринола у пациентов с гиперурикемией и подагрой [42].

Результаты постмаркетинговых исследований подтвердили результаты РКИ. Наблюдение за 374 пожилыми пациентами (старше 65 лет) с гиперурикемией свидетельствовало, что фебуксостат в стандартных дозах снижает уровень мочевой кислоты лучше, чем аллопуринол [43].

Согласно результатам многоцентрового исследования, проведенного в Германии (включало 5592 пациентов с подагрой), лечение фебуксостатом в течение четырех недель способствовало достоверному уменьшению уровня мочевой кислоты. Кроме того, 67% пациентов достигли целевых значений показателя [44]. Препарат хорошо переносился как в дозе 80 мг, так и в дозе 120 мг.

В отечественной литературе описаны случаи успешного лечения фебуксостатом тяжелых пациентов при неэффективности других методов терапии [24].

Специалисты Нацио­нального института здравоохранения и клинического совершенствования Великобритании пришли к заключению, что фебуксостат имеет более высокое соотношение «цена/качество» по сравнению с аллопуринолом, поэтому рекомендовали фебуксостат в качестве препарата второй линии уратснижающей терапии [45].

Анализ данных о применении фебуксостата в клинической практике позволил выявить потенциальные проблемы такой терапии. Так, 15 ноября 2017 г. было опубликовано предупреждение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США о небезопасности такой терапии у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий (в анамнезе инфаркт, инсульт, застойная сердечная недостаточность) [46, 47]. В то же время большинство клинических наблюдений свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности фебуксостата. Даже обсуждается возможность применения высоких доз [48].

В заключение необходимо отметить, что фебуксостат, несомненно, эффективен в качестве уратснижающего средства как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. По эффективности он превосходит аллопуринол в стандартной дозе. При длительном использовании фебуксостат оказывает влияние на тофусы и частоту обострений подагрического артрита.

При умеренной почечной недостаточности коррекции дозы фебуксостата не требуется. Это обусловливает возможность его применения у значительной части пациентов с подагрой [30].

Самым частым нарушением обмена пуринов является повышенное образование мочевой кислоты с развитием гиперурикемии. Особенностью является то, что растворимость солей мочевой кислоты (уратов) в плазме крови невелика и при превышении порога растворимости в плазме (около 0,7 ммоль/л) они кристаллизуются в периферических зонах с пониженной температурой. 

В зависимости от длительности и тяжести гиперурикемия проявляется:

1. Появление тофусов (греч. tophus – пористый камень, туф) – отложение уратных кристаллов в коже и подкожных слоях, в мелких суставах ног и рук, в сухожилиях, хрящах, костях и мышцах. 
2. Нефропатии в результате кристаллизации мочевой кислоты с поражением почечных канальцев и мочекаменная болезнь.
3. Подагра – поражение мелких суставов.

Для диагностики нарушений используют определение концентрации мочевой кислоты в крови и моче.

Нарушения обмена пуринов

Подагра

Когда гиперурикемия принимает хронический характер, говорят о развитии подагры (греч. poclos – нога, agra – захват, дословно – “нога в капкане”).

В крови мочевая кислота находится в форме ее солей – уратов натрия. Из-за низкой растворимости ураты способны оседать в зонах с пониженной температурой, например, в мелких суставах стоп и пальцев ног. Накапливающиеся в межклеточном веществе ураты некоторое время фагоцитируются, но фагоциты не способны разрушить пуриновое кольцо. В результате это приводит к гибели самих фагоцитов, к выходу лизосомальных ферментов, активации свободнорадикального окисления и развитию острой воспалительной реакции – развивается подагрический артрит. В 50-75% случаев первым признаком заболевания является мучительная ночная боль в больших пальцах ног.

Длительное время подагру считали “болезнью гурманов”, однако затем внимание исследователей переместилось к наследственному изменению активности ферментов метаболизма пуринов:

• увеличение активности ФРДФ-синтетазы – приводит к избыточному синтезу пуринов,
• уменьшение активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за этого ФРДФ не используется для реутилизации пуриновых оснований, а участвует в первой реакции их синтеза. В результате возрастает количество разрушающихся пуринов и одновременно повышается их образование.

Оба ферментативных нарушения рецессивны и сцеплены с X-хромосомой. Подагрой страдает 0,3-1,7% взрослого населения земного шара, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 20 : 1.

Основы лечения

Диета – снижение поступления предшественников мочевой кислоты с пищей и уменьшение ее образования в организме. Для этого из рациона исключаются продукты, содержащих много пуриновых оснований – пиво, кофе, чай, шоколад, мясные продукты, печень, красное вино. Предпочтение отдается вегетарианской диете с количеством чистой воды не менее 2 л в сутки.

К лекарственным средствам лечения подагры относят аллопуринол, по структуре схожий с гипоксантином. Ксантиноксидаза окисляет аллопуринол в аллоксантин, и последний остается прочно связанным с активным центром фермента и ингибирует его. Фермент осуществляет, образно говоря, самоубийственный катализ. Как следствие, ксантин не превращается в мочевую кислоту, и поскольку гипоксантин и ксантин лучше растворимы в воде, то они более легко выводятся из организма с мочой.

Мочекаменная болезнь

Мочекаменная болезнь заключается в образовании солевых кристаллов (камней) разной природы в мочевыводящих путях. Непосредственно образование мочекислых камней составляет около 15% от всех случаев этой болезни. Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой.

Наиболее часто такие камни представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является увеличение кислотности мочи. При понижении рН мочи ниже 5,75 ураты (енольная форма) переходят в менее растворимую кетоформу и кристаллизуются в почечных канальцах.

Закисление мочи (в норме 5,5-6,5) возникает по различным причинам. Это может быть избыточное питание мясопродуктами, содержащими большое количество нуклеиновых кислот, аминокислот и неорганических кислот, что делает такую пищу “кислой” и снижает рН мочи. Также кислотность мочи усиливается при ацидозах различного происхождения (Кислотно-основное состояние).
Кристаллы в почках могут иметь различную природу: 70-75% больных мочекаменной болезнью имеют камни щавелевой кислоты (оксалаты), 15% – мочевой кислоты, 10% – кальций-фосфатные, карбонатные, цистиновые камни. Самый большой почечный камень был извлечен 29.12.1952 из почки 80-летней женщины в Лондоне. Камень весил 6 кг 294 г.

Основы лечения

Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в моче долю более растворимой в воде енольной формы мочевой кислоты. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также кристаллы оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.

Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством чистой воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.

Синдром Леша-Нихана

Болезнь Леша-Нихана (частота 1:300000) – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан. 

Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.  Агрессия больных распространяется также на неживые предметы и окружающих людей. Нарушения интеллекта выражены, его снижение может быть до IQ≈60.

Лечение основано на беспуриновой диете с большим количеством чистой воды и с использованием аллопуринола. Производится контроль деятельности пациента с помощью физических ограничений и психологической терапии.