Показания к назначению глюкокортикоидов при пневмонии

В опубликованном в 2015 г. в журнале Annals of Internal Medicine мета-анализе [1] суммированы данные по использованию глюкокортикоидов в лечении пациентов с внебольничной пневмонией (ВП). Данный мета-анализ был опубликован несколько позднее после того, как медицинской общественности стали доступны результаты двух крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований, продемонстрировавших, что применение глюкокортикоидов уменьшает время, требуемое для достижения клинической стабильности состояния пациента, а также уменьшает длительность пребывания в стационаре [2, 3]. Летальность в указанных двух исследованиях рассматривалась в качестве вторичного критерия, и не было продемонстрировано различий в уровнях летальности между пациентами, получавшими и не получавшими глюкококртикоиды.

В Кокрановском систематическом обзоре, опубликованном в 2011 г., были получены аналогичные данные, а именно, были получены доказательства более быстрого клинического разрешения пневмонии и отсутствие доказательств влияние глюкокортикоидов на летальность при ВП [4].

В мета-анализе, опубликованном в журнале Annals of Internal Medicine, оценивались различные критерии эффективности, и было включено значительно большее число пациентов, чем в Кокрановском обзоре 2011 г. Если коротко суммировать результаты мета-анализа 2015 г., то можно отметить, что опубликованные сведения лишь подтверждают то, что и так было уже известно. Применение глюкокортикоидов при ВП уменьшает время до достижения пациентом стабильного состояния и сокращает длительность пребывания в стационаре. На фоне применения стероидов возможно развитие клинически незначимой гипергликемии. С точки зрения доказательно-обоснованных перспектив, эти результаты звучат не очень примечательно, особенно в связи с тем, что самое старое исследование, включенное в этот мета-анализ, датируется 1972 г. Оказывается, врачи пытаются выявить эффекты глюкокортикоидов при ВП уже в течение более 40 лет.

При детальном анализе данное исследование следует рассматривать как весьма важное, поскольку оно (в некоторой степени) нивелирует имевшуюся неопределённость. Мета-анализы всегда полны сложными статистическими методиками, которые трудны для восприятия и понимания среднестатистическим врачом. Авторы мета-анализа 2015 г. отмечают, что при проведении оценки исследований оказалось, что они гетерогенны, разного качества и не исключены систематические ошибки. Хотя авторы и провели огромную статистическую работу, отдельные исследования и их дизайны остались неопределёнными. Режимы дозирования глюкокортикоидов, длительность применения, конкретно использовавшийся препарат варьировали в значительной степени. Пациенты получали преднизолон, гидрокортизон, метилпреднизолон, дексаметазон. Кратность и длительность применения варьировали от однократного введения в виде продолжительной инфузии до применения в течение более 9 дней. А ведь именно эта информация нужна практическим врачам, если применение глюкокортикоидов действительно целесообразно при ВП. Авторы мета-анализа заключают с высокой долей определённости, что глюкокортикоиды полезны при ВП. По данным исследований, выполненных на высоком методологическом уровне, можно заявить с умеренно-высокой определённостью, что использование глюкокортикоидов сокращает длительность пребывания в стационаре, уменьшает вероятность развития респираторного дистресс-синдрома, сокращает время до клинического разрешения пневмонии и уменьшает необходимость в проведнии механической вентиляции.

Единственным нежелательным явлением на фоне применения глюкокортикоидов было незначительное повышение уровня глюкозы.

5880

глюкокортикоиды, внебольничная пневмония, мета-анализ

Одни их боятся, другие не представляют себе жизни без них. Все это о глюкокортикостероидах. Глюкокортикостероиды (ГКС) — это стероидные гормоны, которые вырабатываются в коре надпочечников.

Контролирует выработку и уровень этих гормонов система, в которую входят структуры головного мозга: гипоталамус, гипофиз и сами надпочечники. Главным является гипоталамус, он чувствителен к количеству гидрокортизона в плазме крови и стрессу. Если уровень гидрокортизона в крови низкий или случился стресс (напряжение, повреждение, вторжение инфекции) гипоталамус вырабатывает специальное вещество, которое активирует гипофиз. Гипофиз, в свою очередь, выделяет в кровь адренокортикотропный гормон. Он уже действует на надпочечники и стимулирует их на продукцию глюкокортикостероидных гормонов. Когда уровень этих веществ в крови поднимается до нужной концентрации, гипоталамус прекращает стимулировать эту цепочку. Также работу гипофиза и надпочечников могут стимулировать провоспалительные цитокины. Наличие большого количества ГКС угнетает их производство. Так в упрощенном виде происходит взаимодействие и регуляция синтеза глюкокортикостероидов в организме. Надпочечники активно вырабатывают гормоны утром с 6-8 часов, а вечером и ночью их активность минимальна.

На клеточном уровне глюкокортикостероиды попадают в клетку и повышают скорость производства белков с противовоспалительным действием. Эффект проявляется не сразу, а через несколько часов, так как на синтез этих веществ требуется время.

Действие в организме

Противовоспалительное

Гормоны коры надпочечников оказывают противовоспалительное действие, так как влияют на многие звенья этого процесса. Они угнетают синтез веществ способствующих развитию реакции воспаления и наоборот стимулируют образование противовоспалительных элементов. Уменьшают капиллярную проницаемость, что снижает образование отека. Снижают образование рубцовой ткани в зоне воспаления. Уменьшают выраженность немедленных аллергических реакций.

Действие ГКС настолько широкое, что может использоваться при любом типе воспаления. Например, при аллергиях, травмах, инфекциях. Да, это не уберет причину проблемы, но может сдержать симптомы, иногда разрушительные для организма.

Подавление иммунитета

Четко определить черту, когда противовоспалительное действие перейдет в подавление иммунитета нельзя. Вмешательство в иммунные механизмы приводит к разрегулированности иммунитета. Какие-то процессы угнетаются, другие и вовсе блокируются. Это оказывается полезным при аутоиммунных заболеваниях, трансплантации органов и тканей.

Обмен веществ

Глюкокортикостероиды могут ускорять и замедлять образование ферментов, играющих роль в обмене веществ.

Углеводный обмен. Способствуют откладыванию гликогена в печени. Ткани становятся менее чувствительны к глюкозе отчего повышается уровень сахара в крови. Тормозится действие инсулина.

Белковый обмен. Усиливают распад белка и снижают его продукцию. Это преобладает в коже, костях, мышцах. Проявиться это может похудением, мышечной слабостью, истончением кожи, стриями, кровоизлияниями. Снижение синтеза белка становится одной из причин замедления регенеративных процессов. У детей замедляется рост.

Липидный обмен. Происходит перераспределение жировых отложений. Количество жира на руках и ногах уменьшается, а на теле (спина, плечи) и лице, наоборот, накапливается. Может нарушаться липидный профиль крови и возникать гиперхолистеринэмия.

Водно-солевой обмен. В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления. Возникает дефицит калия.

В почках задержка ионов натрия вызывает постепенное увеличение объема циркулирующей крови и повышение артериального давления.

Кальций. ГКС снижают всасывание кальция из желудочно-кишечного тракта и повышают его выведение почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении ГКС нарушение обмена кальция вместе с распадом белкового компонента в костной ткани приводит к развитию остеопороза.

Кровь

Применение ГКС снижает в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов возрастает. Так действует даже однократное введение с достижением эффекта через 4-6 часов. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При продолжительном приеме изменения в крови могут оставаться до 1-4 недель.

Угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Так как прием ГКС угнетает производство собственных гормонов, может развиться недостаточность функции коры надпочечников. А проявится она при резкой отмене препарата. Риск возникает уже после 2 недель приема.

Противострессовое действие

Говоря про стрессовое воздействие, имеется в виду повреждение организма (травма, инфекция), которое может нарушить его баланс. ГКС повышают устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса уровень кортизола может увеличиться более чем в 10 раз. Это нужно, чтобы избыточная воспалительная реакция не привела к фатальным последствиям и была под контролем. Сами цитокины, которые вырабатываются при воспалении стимулируют выработку гормонов надпочечниками, которые ограничивают степень воспаления. Так множество связанных путей регуляции помогают организму поддерживать баланс и выживать в сложных условиях. 

Действие на другие гормоны

Глюкокортикостероиды могут оказывать влияние на организм, усиливая действие других гормонов. Так воздействие малых доз ГКС способствует расщеплению жира, оказывает тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Наоборот, нехватка естественных ГКС характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин. 

Виды препаратов

На группы эту группу гормонов можно разделить по скорости выведения из организма:

• от 8 до 12 часов, короткого действия: гидрокортизон, кортизон;
• от 18 до 36 часов, средней продолжительности: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон;
• от 36 до 54 часов, длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.

Гормоны также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по силе воздействия на систему регуляции гипоталамус-гипофиз-надпочечники.

Применение

Глюкокортикостероиды применяются врачами только если это необходимо.

Эти лекарства используются в анестезиологической и реаниматологической практике. Внутривенное введение ГКС во время анестезии поддерживает показатели гемодинамики. При тяжелых нарушениях кровообращения препараты способствуют увеличению тканевой перфузии и венозного оттока, нормализацию периферического сопротивления и сердечного выброса, стабилизацию клеточных и лизосомальных мембран.

При тяжелых аллергических реакциях внутривенное введение адекватных доз ГКС оказывает терапевтический эффект, однако начало действия ГКС при этом отсрочено. Так, основные эффекты гидрокортизона развиваются только спустя 2-8 ч после его введения.

Глюкокортикостероиды оказывают выраженный эффект при надпочечниковой недостаточности, развившейся до и во время оперативных вмешательств. Для проведения заместительной терапии используют гидрокортизон, кортизон и преднизолон.

Введение длительно действующих ГКС практикуется для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей, что снижает риск осложнений и смерти на 40-50%.

Формы препаратов

Выпускаются различные формы гормональных препаратов. Это сделано не только для удобства применения, но и позволяет получить нужный эффект. Таблетированные формы используются для лечения системных заболеваний, аллергий.

В лечении заболеваний дыхательной системы используются ингаляционные формы (Симбикорт, Пульмикорт, Серетид). Так как их применение обычно длительно, они сделаны так, чтобы оказывать минимальное системное действие.

Для лечения аутоиммунных воспалительных заболеваний суставов производят препараты для внутрисуставного введения (Дипроспан, Кенолог). Они высвобождаются медленно и действие 1 инъекции на сустав может быть достаточно долгим.

Мази (Синафлан), гели используются в дерматологии для лечения кожных заболеваний, аллергий.

Нежелательные эффекты

Нежелательные эффекты связаны с длительностью лечения и дозой. Чаще при длительном использовании более 2 недель и высоких дозах. При этом высокие дозы гормонов в течение 1-5 дней обычно не вызывают развития нежелательных явлений. Проведение заместительной терапии считается безопасным, так как используют очень низкие дозы ГКС.

Нежелательные эффекты: 

1. На начальных этапах приема:

• плохой сон;
• эмоциональная возбудимость;
• избыточный аппетит, прибавка в весе.

2. При сочетании приема ГКС и других препаратов, болезней:

• гипертоническая болезнь;
• повышенный уровень сахара и риск диабета;
• язвы пищеварительной системы;
• акне.

3. Возможные при применении на длительный срок с большими дозами:

• кушингоид;
• подавление работы надпочечников;
• ослабление защиты от инфекционных заболеваний;
• остеонекроз;
• миопатия;
• плохое заживление при травмах.

4. Поздние и развивающиеся постепенно (связанные с накоплением):

• остеопороз;
• катаракта;
• атеросклероз;
• задержка роста у детей;
• жировая дистрофия печени.

Резкое прекращение краткосрочной (в течение 7-10 дней) терапии ГКС не сопровождается развитием острой надпочечниковой недостаточности, хотя некоторое подавление синтеза кортизола все же происходит. Более длительная терапия ГКС (дольше 10-14 дней) требует постепенной отмены препаратов. 

Прием синтетических препаратов с длительным сроком действия вызывают нежелательные эффекты. Резкое прекращение приема гормонов может привести к острой надпочечниковой недостаточности. Восстановление работы надпочечников может занять от нескольких месяцев до полутора лет.

Противопоказания

Глюкокортикостероиды не следует применять без рекомендации врача.

Абсолютных противопоказаний нет, если польза больше, чем риск. Особенно в условиях неотложных ситуаций и краткосрочного применения. При длительном лечении относительными противопоказаниями могут быть:

• декомпенсированный сахарный диабет;
• симптомы психических заболеваний;
• обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
• выраженный остеопороз;
• тяжелая гипертония;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза;
• системные микозы и грибковые поражения кожи;
• острые вирусные инфекции;
• тяжелые бактериальные заболевания;
• первичная глаукома;
• беременность.

Без глюкокортикостероидов сегодня в медицине не обойтись. Так как действие их очень разнообразно, врач должен подобрать препарат, подходящий именно в вашем случае.

Литература:

1. Клиническая фармакология : уч. пособие / под ред. Н. В. Изможеровой; ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России. — Екатеринбург : Издат-во УГМУ, 2018. — 108 с.
2. Борисова Е.О. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНЫХ ФОРМ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ//Лечебное дело 2007 №3