Хламидия пневмония чувствительность к антибиотикам

Уважаемый коллега,

Вы затронули очень интересный и неоднозначный вопрос в отношении резистентности хламидий к различным антимикробным препаратам.

Прежде всего, следует отметить, что до сих пор не существует ни одной унифицированной, стандартизированной и общепризнанной в мире методики определения чувствительности хламидий к антибиотикам.

Несмотря на то, что попытки определения чувствительности этих микроорганизмов к антибиотикам предпринимаются с момента выявления их роли в патогенезе инфекций у человека, а также на наличие целого ряда научных публикаций, описывающих методики тестирования и представляющих результаты по чувствительности «атипичных» патогенов к различным антибиотикам in vitro, достоверность и клиническая значимость этих результатов, подчас, вызывают большие сомнения.

В 2001 г. был представлен на обсуждение документ, подготовленный Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing EUCAST), в котором были представлены наиболее оптимальные методы тестирования внутриклеточных возбудителей [1]. Однако, этот документ до настоящего времени не утвержден в качестве Европейского стандарта определения чувствительности указанных патогенов. В США на сегодняшний день подобный стандарт также не разработан.

В первую очередь, проблемы определения чувствительности «атипичных» патогенов, в частности, хламидий, обусловлены биологическими особенностями этих микроорганизмов.

Как известно, хламидии являются облигатными внутриклеточными бактериями, имеющими сложный цикл роста и размножения. Поэтому выращивать хламидии и исследовать активность антибиотиков в отношении хламидий можно только с использованием культур клеток.

Существует целый ряд методик определения чувствительности хламидий к антибиотикам, отличающихся по виду используемых культур клеток, срокам инфицирования культуры клеток и внесения антибиотиков в питательную среду, процедурам оценки жизнеспособности хламидий после воздействия на них антимикробных препаратов [1, 2]. Было показано, что результаты, полученные при использовании разных методов тестирования могут существенно отличаться [3].

Кроме того, как показывают результаты исследований и клинических наблюдений, данные о чувствительности хламидий к разным группам антибиотиков, полученные in vitro, вообще не коррелируют с данными об эффективности этих препаратов in vivo, т.е. в клинической практике.

Данные об активности различных АМП против хламидий приведены в таблице 1 [4].

Таблица 1. Активность различных антибиотиков против хламидий in vitro
[4, с изменениями].

Антибиотик	МПК в отношении C. trachomatis, мг/л	МПК в отношении C. pneumoniae, мг/л
Аминогликозиды (гентамицин)	>500	НД*
Пенициллины амоксициллин ампициллин пенициллин	2 – >4 0,5 – 50 1 – 10	НД >100 >500
Цефалоспорины цефотаксим цефтриаксон	≥64 8 – 16	НД НД
Карбапенемы (имипенем)	32	НД
Макролиды азитромицин кларитромицин эритромицин джозамицин рокситромицин	0,03 – 1,0 0,002 – 0,008 0,1 – 1,0 0,032 ≤0,125	0,06 – 1,0 0,004 – 0,25 0,01 – 0,25 0,25 0,125 – 0,25
Хинолоны налидиксовая кислота ципрофлоксацин офлоксацин левофлоксацин моксифлоксацин	>50 0,5 – 2,0 1,0 0,25 – 0,5 0,06 – 1,125	НД 0,25 – 4,0 0,5 – 2,0 0,25 – 1,0 0,125 – 1,0
Тетрациклины тетрациклин доксициклин	0,3 0,012 – 0,025	0,05 – 1,0 0,05 – 0,5
Сульфаниламиды и триметоприм сульфаметоксазол триметоприм ко-тримоксазол	50 >100 0,03/0,6 – 32/640	>500 >400 >400
Хлорамфеникол	2,0 – 4,0	НД
Клиндамицин	2 – 16	НД
Метронидазол	>5000	НД
Рифампицин	0,005 – 0,25	0,005 – 0,031

* НД – нет данных

Среди основных классов АМП, применяемых на практике, аминогликозиды совершенно не активны против хламидий, и эти антибиотики часто используют для подавления роста контаминирующих микроорганизмов в образцах клинического материала, исследуемых на наличие хламидий. Противогрибковые препараты и метронидазол также не обладают антихламидийной активностью.

Пенициллины активны против хламидий in vitro, но в клинической практике они обычно не используются. В экспериментах на животных было показано, что антихламидийная активность пенициллинов проявляется только при использовании очень высоких доз (эквивалентных применению у человека 20-30 млн ЕД пенициллина в сутки). Единственное исключение среди пенициллинов составляет амоксициллин, который может назначаться по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней для лечения инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis у беременных женщин. Цефалоспорины и карбапенемы не активны против хламидий. Хламидии чувствительны к воздействию сульфаниламидов, которые могут быть эффективны при лечении трахомы и венерической лимфогранулемы, но в клинической практике в настоящее время эти препараты применяются редко.

Ещё две группы препаратов рифамицины и фторхинолоны потенциально могут использоваться для лечения хламидийных инфекций у человека. Рифампицин высоко активен против хламидий in vitro, однако достаточно редко используется в качестве антихламидийного препарата в клинической практике. В лабораторных условиях при серийных пассажах хламидий в присутствии низких концентраций рифампицина происходит быстрая селекция рифампицинорезистентных мутантов [5]. При этом рифампицинорезистентные мутанты сохраняют чувствительность к родственному антибиотику рифалазилу [6].

Многие фторхинолоны обладают активностью против хламидий in vitro. В крайне редких случаях отмечается резистентность к фторхинолонам, которые могут быть связаны с заменами отдельных нуклеотидов в генах gyrA и parC [7]. Подобные мутанты могут быть в редких случаях получены путём многократных серийных пассажей в лабораторных условиях. Однако большинство специалистов оценивают риск распространения резистентности к фторхинолонам среди хламидий как крайне низкий [2, 8].

В настоящее время многие эксперты считают наиболее оптимальным антибиотиком для лечения хламидийных инфекций азитромицин. Помимо прекрасной активности против хламидий in vitro, азитромицин способен проникать внутрь клеток и создавать в них высокие концентрации. Это позволяет вводить препарат 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения. Так, например, при хламидийном уретрите и цервиците однократное назначение 1 г азитромицина эквивалентно по эффективности 7-дневному курсу лечения доксициклином или 7-14-дневным курсам лечения эритромицином. При этом азитромицин отличается хорошей переносимостью, а терапия одной дозой обеспечивает высокие показатели комплаентности пациентов.

Другие макролиды и доксициклин рассматриваются как альтернативные препараты для лечения хламидийных инфекций. Макролидные и тетрациклиновые антибиотики обладают высокой активностью против хламидий, как in vitro, так и in vivo [9], и считается, что истинная резистентность к этим группам антибиотиков у патогенных для человека хламидий практически не встречается. В экспериментах в некоторых случаях удается передать гены резистентности к тетрациклинам от C. suis к C. trachomatis [10], однако считается, что устойчивой резистентности к тетрациклинам и макролидам у патогенных для человека хламидий не отмечается [10, 11]. По данным ряда исследований, устойчивость к макролидам и тетрациклинам, обнаруживаемая у хламидий, обычно не имеет генетической базы [11, 12], так как появление генов резистентности оказывает неблагоприятное влияние на способность мутантных микроорганизмов к выживанию [13].

Хотя достоверно известны и хорошо документированы случаи неэффективности терапии макролидами и доксициклином у пациентов с хламидийной инфекцией, выделяемые после применения антимикробных препаратов штаммы хламидий оказывались абсолютно чувствительными in vitro к использованным антибиотикам.

Такой феномен был впервые отмечен R.B. Jones с соавт. [14], затем более подробно охарактеризован J. Somani с соавт. [15] и получил название гетеротипической резистентности хламидий. При этом небольшая часть популяции хламидий (<1%) проявляет множественную резистентность к антибиотикам, что проявляется выявлением аберрантных хламидийных включений в последующем пассаже. Эти изоляты отличаются низкой способностью к выживанию in vitro, и их не удается сохранить при дальнейшем субкультивировании.

Попытки связать гетеротипическую резистентность хламидий с клинической неэффективностью терапии показали, что подобная связь отсутствует [16].

Исследования, выполненные R.J. Suchland с соавт. [3], продемонстрировали, что феномен гетеротипической резистентности может быть отмечен у любого штамма C. trachomatis и определяется плотностью инокулюма. Возможно, именно данный факт служит объяснением относительно меньшей эффективности терапии однократной дозой азитромицина хламидийной инфекции у женщин по сравнению с таковой у мужчин, так как хорошо известно, что микробная нагрузка в очаге инфекции у женщин выше, чем у мужчин [17]. В то же время, большинство экспертов рассматривают гетеротипическую резистентность хламидий к антибиотикам только как лабораторный феномен, не имеющий клинического значения [2, 16].

В большинстве случаев клиническая неэффективность терапии хламидийной инфекции связана с высокой частотой реинфицирования и неадекватной комплаентностью пациентов при использовании 7-14-дневных курсов антибактериальной терапии.

В случаях клинической неэффективности рекомендуется проводить повторные курсы лечения альтернативными препаратами. Согласно данным исследований in vitro комбинация азитромицина с рифампицином характеризуется синергистическим действием. Кроме того, подобная комбинация предупреждает появление резистентных мутантов в эксперименте. Таким образом, комбинированная терапия также может быть использована при неэффективности предшествующей монотерапии [18].

Литература

Ridgway GL, Bebear C, Bebear CM, Felmingham D, et al. Sub-committee on Susceptibility Testing of Intracellular and Cell-associated Pathogens of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Antimicrobial susceptibility testing of intracellular and cell-associated pathogens. EUCAST discussion document E.Dis 6.1 March 2001. Clin. Microbiol. Infect. 2001; 7 (12): 1-10.
Holmes K., Sparling P., Stamm W., et al. Sexually Transmitted Diseases. 4-th Edition. McGraw-Hill. 2008.
Suchland RJ, Geisler WM, Stamm WE. Methodologies and cell lines used for antimicrobial susceptibility testing of Chlamydia spp. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47 (2): 636-42.
Lorian V., Ed. Antibiotics in laboratory medicine. 5-th edition. Williams & Willrins, Baltimore, 2005.
Schachter J. Rifampin in chlamydial infections. Rev Infect Dis 1983; 5 (Suppl 3): S562-S564.
Suchland RJ, Bourillon A, Denamur E, Stamm WE, Rothstein DM. Rifampin-resistant RNA polymerase mutants of Chlamydia trachomatis remain susceptible to the ansamycin rifalazil. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 1120-1126.
Morrissey I, Salman H, Bakker S, Farrell D, Bebear CM, Ridgway G. Serial passage of Chlamydia spp. in sub-inhibitory fluoroquinolone concentrations. J Antimicrob Chemother 2002; 49: 757-761.
Риджуей Г.Л. Насколько актуальна резистентность Chlamydia trachomatis к антибиотикам? Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2000; 2 (2): 110.
Ridgway GL, Owen JM, Oriel JD. A method for testing the antibiotic susceptibility of Chlamydia trachomatis in a cell culture system. J Antimicrob Chemother 1976; 2: 71-76.
Suchland RJ, Sandoz KM, Jeffrey BM, et al. Horizontal transfer of tetracycline resistance among Chlamydia spp. in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug 17.
Shkarupeta MM, Lazarev VN, Akopian TA, et al. Analysis of antibiotic resistance markers in Chlamydia trachomatis clinical isolates obtained after ineffective antibiotic therapy. Bull Exp Biol Med. 2007; 143 (6): 713-7.
Riska PF, Kutlin A, Ajiboye P, et al. Genetic and culture-based approaches for detecting macrolide resistance in Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48 (9): 3586-90.
Binet R, Maurelli AT. Frequency of development and associated physiological cost of azithromycin resistance in Chlamydia psittaci 6BC and C. trachomatis L2. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51 (12): 4267-75.
Jones RB, Van der Pol B, Martin DH, Shepard MK. Partial characterization of Chlamydia trachomatis isolates resistant to multiple antibiotics. J Infect Dis 1990; 162: 1309-1315.
Somani J, Bhullar VB, Workowski KA, Farshy CE, Black CM. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis 2000; 181: 1421-1427.
Шипицына Е.В., Савичева А.М., Хуснутдинова Т.А. и др. Устойчивость Chlamydia trachomatis к антибиотикам in vitro: методологические аспекты и клиническое значение. Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. 2004; 6 (1): 54-64.
Horner P. The case for further treatment studies of uncomplicated genital Chlamydia trachomatis infection. Sex Transm Infect. 2006; 82 (4): 340-3.
Dreses-Werringloer U, Padubrin I, Zeidler H, Kohler L. Effects of azithromycin and rifampin on Chlamydia trachomatis infection in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3001-3008.

С уважением,
ассистент кафедры клинической фармакологии СГМА,
ст.н.с. НИИ антимикробной химиотерапии
к.м.н. О.У. Стецюк

Источник

Хламидийная пневмония – это инфекционно-воспалительный процесс в легких, вызванный облигатными внутриклеточными бактериями рода Chlamydia и Chlamydophila. Для хламидийной пневмонии характерны респираторные проявления (ринит, трахеобронхит), малопродуктивный кашель, субфебрильная и фебрильная температура, внелегочные симптомы (артралгия, миалгия). При постановке диагноза учитываются аускультативные и рентгенологические данные, однако решающая роль принадлежит лабораторной диагностике (ИФА, МИФ, ПЦР и др.). Для терапии хламидийной пневмонии применяются антимикробные средства (макролиды, тетрациклины, фторхинолоны), иммуномодуляторы, физиопроцедуры.

Общие сведения

Хламидийная пневмония – этиологическая разновидность атипичной пневмонии, возникающая при инфицировании дыхательных путей различными видами хламидий – Ch. рneumoniae, Ch. psittaci и Ch. trachomatis. Считается, что ежегодно среди внебольничных пневмоний от 5 до 15% случаев вызываются хламидиями; во время эпидемических вспышек этот показатель может составлять 25%. Чаще всего заболевают взрослые, случаи хламидийной пневмонии у новорожденных связаны с заражением от матерей, больных урогенитальным хламидиозом.

Бессимптомное носительство хламидий в носоглотке определяется более чем у половины взрослых и 5-7% детей, поэтому вероятность передачи инфекции с респираторными секретами очень высока. Описаны внутрисемейные вспышки хламидийной пневмонии, а также случаи массовой заболеваемости в изолированных коллективах.

Хламидийная пневмония

Причины

Характеристика возбудителя

Из всего многообразия представителей семейства Chlamydiaceae в этиологическом отношении практический интерес для пульмонологии представляют три типа хламидий: Chlamydophila pneumoniae, Сhlamydia trachomatis и Chlamydophila psittaci.

Ch. pneumoniae служит самым частым возбудителем респираторных хламидиозов (в том числе хламидийного фарингита, синусита, бронхита, пневмонии) у пациентов всех возрастов.
С Сh. trachomatis связана заболеваемость трахомой, мочеполовым хламидиозом, венерической лимфогранулемой, а также хламидийной пневмонией среди новорожденных и грудничков до 6 месяцев. Также с этим типом хламидий ассоциированы пневмонии у иммунокомпрометированных лиц и сотрудников лабораторий.
Ch. psittaci рассматривается как возбудитель орнитоза (пситтакоза), часто протекающего в форме тяжелой интерстициальной пневмонии.

Механизм передачи

Пути заражения каждой разновидностью хламидий отличаются, однако все типы могут распространяться гематогенным путем. Передача Ch. pneumoniae от человека к человеку осуществляется преимущественно воздушно-капельным и контактно-бытовым путями. Инфицирование штаммом Ch. psittaci происходит воздушно-пылевым или фекально-оральным путем при вдыхании пыли или употреблении пищи, содержащей биологические секреты птиц-переносчиков инфекции (попугаев, канареек, кур, уток, голубей, воробьев и др.).

Инфицирование новорожденных Ch. trachomatis происходит в процессе родов от матерей с урогенитальной хламидийной инфекцией. При интранатальном заражении у 15-25% младенцев возникает хламидийный назофарингит и конъюнктивит, которые часто осложняются пневмонией.

Патогенез

Все хламидии являются облигатными грамотрицательными микроорганизмами, паразитирующими внутри клеток хозяина. В макроорганизме хламидии могут существовать в инфекционной форме (элементарные тельца) и вегетативной форме (ретикулярные тельца). Элементарные тельца проникают внутрь клетки путем стимуляции эндоцитоза, где преобразуются в ретикулярные тельца. Последние обладают высокой метаболической активностью и способностью к внутриклеточному бинарному делению.

Цикл размножения длится около 48 часов, после чего ретикулярные тельца вновь превращаются в элементарные, происходит разрыв мембраны клетки хозяина с выходом элементарных телец новой генерации во внеклеточную среду. Далее цикл инфицирования новых клеток повторяется.

Симптомы хламидийной пневмонии

Пневмония, вызванная Chlamydophila pneumoniae

Хламидийной пневмонией, вызванной Ch. pneumoniae, чаще болеют дети и молодые люди в возрасте от 5 до 35 лет. Среди причин внебольничной пневмонии в этой возрастной группе хламидии уступают только Mycoplasma pneumoniae.

Начало болезни острое или постепенное. В первом случае симптомы интоксикации и поражения дыхательных путей достигают максимальной выраженности уже на 3-и сутки. При подостром течении хламидийная пневмония манифестирует с респираторного синдрома (ринита, назофарингита, ларингита), познабливания, субфебрилитета, в связи с чем в первую неделю болезни у пациентов ошибочно диагностируется ОРЗ. Главным образом, больных беспокоит заложенность носа, нарушением носового дыхания, умеренные слизистые выделения из носа, осиплость голоса.

Собственно пневмония может развиваться в сроки от 1 до 4-х недель после появления респираторных симптомов. Температура тела повышается до 38-39°С, нарастает слабость, беспокоит миалгия, головная боль. Во всех случаях одновременно с лихорадкой появляется сухой или влажный приступообразный кашель, боль в груди. Течение хламидийной пневмонии затяжное; мучительный кашель и недомогание могут сохраняться до нескольких месяцев. Из осложнений наиболее часты отиты, синуситы, реактивные артриты.

Пневмония, вызванная Сhlamydia trachomatis

Начало часто постепенное; у детей хламидийной пневмонии нередко предшествует конъюнктивит, острый средний отит или бронхит этой же этиологии. Ранним признаком становится сухой кашель, который, усиливаясь, приобретает приступообразный характер. На фоне кашлевых приступов у ребенка возникает тахипноэ, цианоз и рвота, однако репризы отсутствуют. Постепенно отмечается усугубление одышки, увеличение ЧД до 50-70 в минуту, дыхание становится кряхтящим. Вместе с тем, общее состояние обычно остается удовлетворительным, симптомы интоксикации и дыхательная недостаточность выражены слабо.

Аускультативная и рентгенологическая картина двусторонней хламидийной пневмонии разворачивается к исходу первой – в начале второй недели. В разгар заболевания могут появиться симптомы энтероколита, гепатоспленомегалия. Выздоровление часто затягивается на многие недели и месяцы. При тяжелых формах хламидийной пневмонии может возникать пневмоторакс, плеврит, абсцедирование. Из внелегочных осложнений встречаются миокардиты, эндокардиты, менингоэнцефалиты. Дети, перенесшие хламидийную пневмонию, вызванную Ch. trachomatis, в дальнейшем чаще страдают бронхиальной астмой и другими хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Пневмония, вызванная Chlamydophila psittaci (Орнитоз)

Варианты клинического течения орнитоза различны – от бессимптомного до тяжелого. Самым ярким симптомом выступает высокая (до 39,5-40°С и выше) температура тела, сопровождающаяся ознобами и сильнейшей интоксикацией (резкой слабостью, головной болью, артралгиями, миалгиями). В отсутствие других симптомов данное состояние нередко расценивается как лихорадка неясного генеза.

В дальнейшем более чем в половине случаев возникает малопродуктивный кашель, боль в груди, увеличение печени и селезенки. Характерными признаками, указывающими на хламидийную этиологию пневмонии, служат признаки нейротоксикоза, пятнистая сыпь на коже, носовые кровотечения. Часто возникают расстройства пищеварения: тошнота, рвота, абдоминальные боли, поносы или запоры.

Клинико-рентгенологические изменения могут сохраняться в течение 4-6 недель. Типичными осложнениями орнитоза выступают гепатит, ДВС-синдром, венозные тромбозы, гемолитическая анемия, полиневропатии, миокардит.

Диагностика

Затруднения при установлении этиологического диагноза связаны с тем, что в отличие от бактериальных пневмоний, при хламидийной пневмонии отсутствуют отчетливые физикальные и рентгенологические признаки, а также характерные изменения в периферической крови. В этих условиях терапевтам и пульмонологам приходится ориентироваться, главным образом, на указания анамнеза, особенности клинической картины и подтверждать свои подозрения лабораторными методами (ИФА, ПЦР и др.).

Физикальный осмотр. Аускультативные данные вариабельны: дыхание может быть жестким, бронхиальным или ослабленным везикулярным; хрипы в разгар заболевания чаще влажные или крепитирующие. Перкуторный звук обычно притуплен.
Рентгенография. При рентгенографии легких выявляется очаговая, сегментарная или долевая инфильтрация либо интерстициальные изменения.
Лабораторная диагностика. Наиболее специфичным и чувствительным является культуральный метод выделение возбудителя, однако из-за длительности и трудоемкости диагностики на практике обычно ограничиваются серотипированием. Стандартом на сегодняшний день служат ИФА и МИФ (реакция микроиммунофлюоресценции). При проведении ИФА на активность хламидийной инфекции указывает повышение титра специфических IgМ, IgG и IgА более 1:16, 1:512 и 1:256 соответственно; МИФ – повышение титра IgG/IgА в парных сыворотках крови в 4 и более раз. ПЦР-анализ позволяет быстро и безошибочно идентифицирвоать ДНК возбудителя, однако не позволяет отличить персистирующую инфекцию от активной.

Дифференциальную диагностику хламидийной пневмонии следует проводить с гриппом, коклюшем; вирусной, микоплазменной, легионеллезной, грибковой пневмонией и другими атипичными легочными инфекциями.

Лечение хламидийной пневмонии

Сложность эффективного лечения хламидийной пневмонии сопряжена с тем, что хламидии присутствуют в организме одновременно как во внеклеточных, так и внутриклеточных формах, поэтому необходимо воздействовать на оба этих звена. Кроме этого, активизация инфекции, как правило, происходит на фоне угнетения иммунитета, что также требует коррекции иммунного ответа.

Средствами эрадикационной терапии при хламидийной пневмонии признаны антимикробные препараты из групп макролидов, фторхинолонов и тетрациклинов. Наиболее предпочтительны среди них макролиды, т. к. могут применяться для терапии новорожденных, детей и беременных. Из препаратов этой группы наибольшей активностью в отношении хламидий обладают кларитромицин, джозамицин, эритромицин, спирамицин.

Также успешно справляются с хламидийной инфекцией фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) и тетрациклины (доксициклин, моноциклин), однако прием последних исключается при беременности и печеночной недостаточности. Длительность курса противомикробного лечения хламидийной пневмонии составляет не менее 2–3 недель.

С целью коррекции иммунологических расстройств, а также предупреждения рецидива инфекции, помимо антимикробных средств, назначаются иммуномодуляторы, витамины, пробиотики. В период реконвалесценции большое внимание уделяется физиотерапии, дыхательной гимнастике.

Прогноз

У пациентов молодого возраста с отсутствием сопутствующей патологии хламидийная пневмония обычно оканчивается выздоровлением. Среди пожилых летальные исходы возникают в 6-10% случаев. Наблюдения специалистов указывают на возможную этиологическую роль Ch. pneumoniae в развитии атеросклероза, саркоидоза легких, ишемического инсульта, болезни Альцгеймера, поэтому перенесенная хламидийная пневмония может иметь далеко идущие последствия. Однозначно доказано отрицательное влияние респираторного хламидиоза на течение бронхиальной астмы и частоту ее обострений.