Аугментин в лечении пневмонии у детей

Чтобы уйти от «сухих» статистических сводок, обратимся к результатам специальных научных исследований, в которых было установлено, что каждый ребенок переносит в среднем от 3 до 5 эпизодов ОРВИ в год. Наибольшая заболеваемость острыми респираторными инфекциями встречается у детей раннего возраста, дошкольников и младших школьников. При этом дети первых трех лет жизни болеют ОРВИ в течение года в 2–2,5 раза чаще, чем дети в возрасте 10 лет и старше. Особое значение приобретают рецидивирующие респираторные инфекции, которые приводят к нарушениям функционального состояния организма и могут обусловливать срыв адаптации и формирование хронической патологии.
Сегодня, несмотря на усилия мирового сообщества ученых–медиков, направленные на разработку методов профилактики острых респираторно–вирусных инфекций (ОРВИ), эффективность последней оставляет желать лучшего. В определенной мере отсутствие научно аргументированных и практически значимых достижений может объясняться многочисленностью возбудителей (описано более 300 вирусов), что исключает возможность специфической иммунопрофилактики всей группы ОРВИ. Кроме того, неполноценность специфического иммунитета к возбудителям ОРВИ способствует многократному развитию заболеваний одной и той же этиологии у одного пациента. Значимым фактом для «оправдания» ученых является и постоянная антигенная изменчивость вирусов, в частности, гриппа, которая создает возможность несоответствия штаммового состава гриппозных вакцин реально циркулирующим вирусам. Несомненно, подобными «неблагоприятными» для научной мысли обстоятельствами приведенный перечень не ограничивается.
Достаточно серьезной проблемой являются различные осложнения ОРВИ, риск развития которых существенно повышается у недоношенных, при отягощенном преморбидном фоне и/или у детей, находящихся в социально неблагополучных условиях. Среди наиболее часто выявляемых осложнений необходимо отметить следующие нозологические формы:
• синусит
• стенозирующий ларинготрахеит (ложный круп)
• средний отит
• бронхит
• пневмония
• обострение бронхиальной астмы
• пиелонефрит.
Один из наиболее эффективных способов лечения этих осложнений – рациональная антибиотикотерапия. Абсолютным показанием для ее назначения является развитие бактериального воспалительного процесса в верхних отделах дыхательных путей, что типично для таких заболеваний, как гнойный средний отит, гнойный синусит, ангины, ларингит с явлениями стеноза гортани и др. На развитие бактериальной природы воспаления, как правило, указывают следующие признаки:
• длительная, более 3 дней, фебрильная лихорадка,
• появление гнойных налетов и гнойного или слизисто–гнойного отделяемого,
• выраженная интоксикация,
• затяжной характер респираторной инфекции (более 2 недель) при отсутствии гипертермии и выраженной интоксикации.
Наличие этих признаков, и тем более их сочетание, свидетельствует о присоединении бактериального компонента, что требует соответствующей тактики ведения детей, в том числе и назначения антибактериальной терапии.
В таблице 1 приведены основные алгоритмы рационального выбора системной антибактериальной терапии при некоторых бактериальных заболеваниях верхних отделов респираторного тракта у детей.
Очевидно, что боязнь развития вышеперечисленных осложнений ОРВИ у патронируемых в амбулаторных условиях детей является одной из главных причин чрезмерной врачебной активности и назначения многочисленных лекарственных средств. Свидетельством, подтверждающим это положение, могут быть результаты проведенного нами анализа лекарственной «нагрузки» у детей в амбулаторных условиях. Итоги нашего исследования свидетельствуют, что наиболее часто назначаемыми лекарствами являются антигистаминные препараты, иммуномодуляторы, антибиотики и нестероидные противовоспалительные средства. В частности, анализ сведений из амбулаторных карт нескольких педиатрических участков в трех поликлиниках показал, что из общего числа детей первого года жизни каждому пятому из них (21%) назначались антибактериальные препараты. К 3–летнему возрасту число детей, получивших антибиотики, увеличивается до 28% и достигает уже 80% к 7 годам. Число курсов антибактериальных препаратов варьировало в среднем от 2,0 до 3,2 на одного ребенка. Учитывая, что в амбулаторных картах содержится далеко не вся информация о состоянии здоровья детей и тем более о лекарствах, применявшихся родителями самостоятельно без консультаций с врачами, не вызывает сомнений 100%–й охват антибактериальной терапии детей 7–летнего возраста.
Среди негативных последствий нерациональной антибиотикотерапии, уменьшения курса терапии, снижения рекомендованных доз наряду с ростом резистентности возбудителей, развитием дисбиотических нарушений необходимо отметить и риск формирования хронической патологии. Это может быть непосредственным результатом неадекватной терапии при дебюте инфекции мочевых путей, например, пиелонефрите, начальные проявления которого хорошо известны педиатрам своими «масками ОРВИ». Антибиотикотерапия, начатая в первые дни «заболевания» у ребенка без четкой верификации диагноза, контроля анализов крови и мочи, может не только исказить основные клинические проявления истинной патологии, но и оказаться значимым фактором хронизации пиелонефрита.
Среди указанных выше осложнений ОРВИ пневмония занимает особое положение как в связи с трудностью диагностики, так и с рядом особенностей в тактике лечения. Одной из таких особенностей является возраст ребенка, который имеет существенное значение для этиологических факторов внебольничной пневмонии. У детей первых 2–х месяцев жизни основными этиологическими факторами внебольничных пневмоний являются респираторные вирусы (РС–вирус, аденовирус, вирусы парагриппа) и бактерии (S. aureus, пиогенный стрептококк и грамотрицательные энтеробактерии). Такие возбудители, как пневмококк и гемофильная палочка, в этом возрастном периоде встречаются редко. Начиная с 2–х месяцев и до 3 лет в этиологии внебольничной пневмонии роль респираторных вирусов остается значимой. Они могут быть как самостоятельной причиной заболевания, так и создавать вирус­но–бактериальные ассоциации. Наибольшее значение имеют РС–вирус, реже вирусы парагриппа 3 и 1 типов; тогда как вирусы гриппа А и В и аденовирусы играют небольшую роль. Редко выявляются риновирусы, энтеровирусы, коронавирусы. Описаны также пневмонии, обусловленные вирусами кори, краснухи, ветряной оспы. Помимо самостоятельной этиологической значимости, респираторно–вирусная инфекция является у детей раннего возраста практически обязательным фоном для развития бактериального воспаления.
Бактериальные возбудители, наиболее часто встречающиеся при внебольничной пневмонии у детей раннего возраста, те же, что у взрослых: S. pneumoniae, H. influenzae, М. pneumoniae, C. pneumoniae, S. aureus и S. pyogenes. Однако роль пневмококка заметно возрастает только к 6 месяцам жизни, составляя 35–45% всех случаев пневмонии. H. influenzae и гемофильная палочка, как причина внебольничной пневмонии, встречаются у детей, начиная с 3–5–месячного возраста, и отмечается приблизительно в 10% всех случаев заболевания у детей до 7 лет. S. aureus и S. pyogenis, E. coli и K. pneumoniae, как причина пневмонии, встречаются в основном у детей первых 2–3 лет. Этиологическая значимость каждого из них невелика и не превышает 2–5% всех случаев внебольничных пневмоний, но они обусловливают наиболее тяжелые заболевания у детей, осложняющиеся развитием шока и деструкцией. Заболевания, вызванные S. aureus и S. pyogenis, обычно осложняют тяжелые вирусные инфекции, такие как грипп, ветряная оспа, корь, герпетическая инфекция.
У детей старше 3–5 лет этиология внебольничной пневмонии практически не отличается от таковой у взрослых. Наиболее часто заболевание вызывают следующие возбудители:
• S. pneumoniae (20–40% случаев);
• M. pneumoniae (около 20% случаев);
• C. pneumoniae (5–7% случаев);
• H. influenzae (5–7% случаев);
•  Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli и др.) (3–5% случаев);
• S. aureus (3–5% случаев);
•  S. pyogenis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, Le­gio­nella pneumophila и др. (редко).
Сочетание S. pneumoniae и других с M. pneumo­niae/С. рneumoniae варьирует в больших пределах – от 3 до 40% пациентов.
У детей при развитии внебольничной пневмонии наибольшее значение имеет микроаспирация секрета ротоглотки. Второе по значимости место занимает гематогенное распространение инфекции. Аспирация большого количества содержимого верхних дыхательных путей и/или желудка характерна для новорожденных и детей первых месяцев жизни. Особое значение приобретает механическая обструкция дыхательных путей, особенно при мекониальной аспирации, аспирации во время кормления и/или рвоте и при срыгиваниях.
Клинические проявления и симптомы внебольничной пневмонии неспецифичны и не отличаются от таковых у взрослых пациентов. К ним относятся:
• слабость, нарушение общего состояния,
• повышение температуры тела,
• кашель,
• одышка.
Диагноз пневмонии следует предполагать, если у ребенка появляется кашель и/или одышка, особенно в сочетании с лихорадкой и/или соответствующими перкуторными и аускультативными изменениями в легких и симптомами интоксикации. Следует помнить, что в раннем детском возрасте, особенно у детей первых месяцев жизни, эти проявления типичны практически для любой острой респираторной инфекции, а физикальные изменения в легких при пневмонии в большинстве случаев (за исключением лобарных пневмоний) практически не отличаются от физикальных изменений при бронхите.
В лечении внебольничных пневмоний в настоящее время наиболее широко используется три группы антибактериальных препаратов – пенициллиновые производные, цефалоспорины и макролиды. Выбирая лекарственный препарат, в том числе антибиотик, необходимо учитывать целый ряд возрастных особенностей детского организма, существенных для фармакодинамики препарата. К их числу относятся:
– характер и интенсивность абсорбции антибиотика, связанные с функциональными особенностями желудочно–кишечного тракта ребенка при пероральном приеме препарата, особенности гемодинамики и метаболизма – при парентеральном введении;
– активность (зрелость) ферментных систем;
– объем экстрацеллюлярной жидкости;
– концентрация белка в плазме крови;
– степень функциональной зрелости экскреторных органов и др.
Пенициллин и его производные оказывают бактерицидное действие на стрептококки, некоторые виды стафилококков и грамотрицательных бактерий. Но большинство из них легко разрушаются бета–лактамазой бактерий и все препараты этой группы не оказывают влияния на внутриклеточных возбудителей и ограниченно влияют на гемофильную палочку. В то же время они существенно нарушают нормальный биоценоз кишечника и часто вызывают аллергические реакции. Это приводит к явному снижению эффективности таких широко используемых до недавнего времени антибиотиков, как пенициллин, ампициллин, оксациллин, ампиокс и другие. Более эффективными являются современные производные пенициллина, обладающие устойчивостью к бета–лактамазам благодаря введению в их формулу клавулановой кислоты (Аугментин®) или суль­бактама.
Поскольку антибиотики во всех случаях назначаются эмпирически, при их выборе необходимо учитывать ряд факторов: возраст ребенка, индивидуальную чувствительность, внебольничный и внутрибольничный характер возбудителя, особенности клинической картины болезни, ее давность, эффективность предшествующей терапии.
При выборе стартовой антибактериальной терапии у детей в возрасте от 2 месяцев до 6 лет целесообразно выделять три группы больных:
• больные нетяжелой пневмонией, не имеющие модифицирующих факторов или имеющие модифицирующие факторы социального плана;
• больные, имеющие модифицирующие факторы, утяжеляющие прогноз заболевания;
• больные тяжелой пневмонией с высоким риском неблагоприятного исхода.
Больным первой группы с нетяжелой пневмонией и не имеющим модифицирующих факторов наиболее целесообразно назначение антибактериальных препаратов внутрь. Но в некоторых случаях (отсутствие уверенности в выполнении назначений, тяжелом состоянии ребенка при отказе родителей от госпитализации и др.) оправдан ступенчатый метод проведения терапии, когда в первые 2–3 дня лечение проводится парентерально, а затем при улучшении или стабилизации состояния больного тот же антибиотик назначают внутрь. С этой целью могут быть использованы амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефуроксим, которые представлены в двух формах – для парентерального и орального применения.
Помимо b–лактамов, лечение может проводиться макролидами. Но учитывая этиологическую значимость гемофильной палочки (до 7%) у детей этой возрастной группы, из широкого спектра макролидных антибиотиков препаратом выбора для стартовой эмпирической терапии является только азитромицин. Другие макролидные препараты являются альтернативными препаратами при непереносимости b–лактамных антибиотиков или при их неэффективности в случае пневмонии, вызванной атипичными возбудителями – М. pneumo­niae, C. pneumoniae.
Больным второй группы (внебольничная пневмония с наличием модифицирующих факторов, за исключением социальных) показано парентеральное введение антибиотиков или использование ступенчатого метода введения. Препаратами выбора в зависимости от тяжести и распространенности процесса, характера модифицирующего фактора являются амоксициллин/клавуланат, цефуроксим или цефтриаксон, цефотаксим. Альтер­нативными препаратами при неэффективности стартовой терапии являются цефалоспорины 3 поколения (при стартовом назначении амоксициллина/клавуланата, цефуроксима), гликопептиды, карбапенемы, цефепим. При подозрении на аспирацию у детей с энцефалопатиями, тяжелой гипотрофией, синдромом рвоты добавляют линкозамины. Макролиды в этой группе используются редко, так как подавляющее число пневмоний, вызванных атипичными возбудителями, протекает нетяжело.
При высоком риске неблагоприятного исхода, тяжелых гнойно–деструктивных осложнениях показано назначение антибактериальной терапии по деэскалационному принципу, предполагающему использование в качестве стартового препарата карбапенемы или комбинацию гликопептидов с аминогликозидами.
Выбор антибактериальных лекарственных средств при внебольничной пневмонии у детей старше 6 лет и подростков отличается от схем, принятых у взрослых, только возрастными ограничениями использования препаратов. Выделяют 2 группы пациентов:
• с нетяжелой пневмонией;
• с тяжелой пневмонией, требующей госпитализации, или с пневмонией у детей, имеющих модифицирующие факторы.
При нетяжелой пневмонии назначают внутрь амоксициллин или амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины 2 поколения для приема внутрь, например, цефуроксим аксетил, азитромицин или другие макролиды. Лекарственными средствами выбора для больных второй группы (с тяжелой пневмонией, требующей госпитализации, или с пневмонией у детей, имеющих модифицирующие факторы) также являются амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, при необходимости парентерального введения целесообразно назначение цефтриаксона или цефотаксима.
Сегодня важно учитывать, что специальные микробиологические исследования последних лет свидетельствуют о некоторых весьма важных тенденциях, а именно:
• наблюдается увеличение распространенности пенициллинорезистентных штаммов S. pneumoniae в России, Европе, США и других странах;
• особенностью большинства этих штаммов является перекрестная резистентность к макролидам, что ограничивает эмпирический выбор антибиотикотерапии;
• отмечено увеличение частоты продукции β–лактамаз штаммами H. influenzae и M. Catarrhalis.
Наряду с этим в исследованиях НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии в 12 детских домах 5 городов РФ, было продемонстрировано, что увеличение частоты назначения амоксициллина/клавуланата в 2,4 раза не приводит к росту резистентности назофарингеальных изолятов S. pneumoniae к пенициллину и амоксициллину, в то время как повышение потребления цефалоспоринов вызвало увеличение доли пневмококков, не чувствительных к данному классу антимикробных препаратов [Stetsiouk O.U. et al. 2006].
Данные факты могут рассматриваться, как весьма серьезные доводы, свидетельствующие о целесообразности применения амоксициллина/клавуланата (в частности высокодозного Аугментина® ЕС), при лечении детей разных возрастных групп. Комбинация амоксициллина с клавуланатом используется в клинической практике для лечения респираторных инфекций уже более 30 лет. Широкий спектр антимикробной активности, включающий основные респираторные возбудители (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis), благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические параметры при пероральном приеме обеспечивают высокую клиническую и микробиологическую эффективность амоксициллина/клавуланата. В 2010 году в Рос­сии были зарегистрированы новые высокодозные лекарственные формы амоксициллина/клавуланата: с модифицированным высвобождением амоксициллина – Аугментин® СР (при возрасте старше 16 лет) и Аугментин® ЕС (старше 3–х месяцев жизни) [Жаркова Л.П. и соавт.].
Показаниями для назначения данного антибиотика у детей старше 3 месяцев жизни являются:
1. Инфекции верхних дыхательных путей:
   •  рецидивирующий или персистирующий острый средний отит, вызванный S. pneumonia (МПК ≤2 мкг/мл), H. influenzae и M. catarrhalis.
   • тонзиллофарингит и синусит.
2. Инфекции нижних дыхательных путей:
   • долевая пневмония и бронхопневмония.
3. Инфекции кожи и мягких тканей.
В одной дозе (5 мл) Аугментина® ЕС содержится:
– амоксициллина тригидрат 600 мг (90 мг/кг/сут.) – рекомендованная доза для эрадикации S. pneumoniae;
– клавуланат калия 42,9 мг (6,4 мг/кг/сут.) – рекомендованная доза для эрадикации H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующих β–лактамазы.
Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Детям до 12 лет назначается 90 мг на 1 кг массы в сутки в 2 приема (табл. 2).
Среди возможных нежелательных явлений при применении Аугментина® ЕС отмечены: рвота (6,9%), кожная сыпь (6,1%), диарея (3,8%).
Таким образом, учет индивидуальных особенностей больного ребенка, точность верификации нозологической формы, анализ современной информации о лекарственных препаратах при выборе программы рациональной терапии позволят существенно улучшить качество медицинской помощи детям.